藥物共晶技術在2型糖尿病治療藥物研發中的作用研究進展

趙盼盼，谷君，許崢嶸，左麗娟，任衛東

河北北方學院第一附屬醫院內分泌科，河北張家口 075000

2 型糖尿病作為一種常見的內分泌代謝疾病，其機制錯綜復雜，主要是由胰島B 細胞功能受損和胰島素分泌障礙所導致［1］。人口老齡化和2 型糖尿病患病群體的日益年輕化使得2型糖尿病的患病群體逐年壯大。再加上2型糖尿病的并發癥眾多且危害性大，對患者的生命健康造成了極大的威脅。面對如此嚴峻的社會現狀，治療2 型糖尿病藥物的研發刻不容緩、至關重要。基于“超分子化學”的理念，共晶技術在不改變藥物分子化學結構的基礎上，巧妙地將活性藥物成分（API）和共形成物（CCF）按照一定的化學計量比通過非共價鍵的作用結合在同一晶體中，形成更具藥用價值的共晶體［2-3］；該技術通過科學、合理的藥物共晶設計，可以顯著地改善藥物的穩定性［4-6］，增加藥物的溶解性和滲透性［7-8］，提升藥物的生物利用度［9-10］，減弱藥物的不良反應［11］，實現藥物的優化組合［12-13］，為藥物的臨床應用提供更加廣闊的空間。現就藥物共晶技術在2型糖尿病治療藥物研發中發揮的作用研究進展情況綜述如下。

1 增強藥物穩定性

藥物的穩定性關乎著藥品的質量和安全，對于藥品的生產、運輸和儲藏具有重要意義。在藥品的研究和開發過程中，許多藥物由于存在吸濕性、光不穩定性、熱不穩定性、壓力不穩定性等問題無法進入后續的臨床研究，只能慘遭淘汰。共晶技術在解決藥物穩定性方面具有其獨特的優勢，通過使活性藥物成分與其合適的CCF 形成共晶來改善藥物的穩定性，使其煥發出新的成藥潛力。

伊格列凈作為首個在國際上市的治療2 型糖尿病的共晶藥品，在日本一經上市就取得了引人矚目的銷售業績，獲得十分理想的臨床效果。近年來相關的臨床數據和真實世界研究資料顯示，伊格列凈作為一種新型的鈉—葡萄糖協同轉運蛋白2（SGLT2）抑制劑，能夠有效的控制患者的血糖水平，顯著降低肥胖患者的體質量，具有明顯的心血管獲益，可以很好地改善非酒精性脂肪肝引起的肝損傷［14-15］。此外相關研究［16］顯示，伊格列凈具有良好的安全性，不良反應少，是治療2型糖尿病的理想藥物。但是在伊格列凈開發初期，研究人員發現其原料藥具有很強的吸濕性，在濕熱條件下容易形成許多非化學計量比的水合物，不能保持恒定的理化性質，嚴重影響藥品的質量和安全性［17］。針對該藥吸濕性強的藥物缺陷，研究人員利用共晶技術將伊格列凈與L-脯氨酸形成共晶，極大地改善了藥品在濕熱條件下的穩定性，為該藥的上市提供了有力的技術支撐。

達格列凈是治療2 型糖尿病SGLT2 抑制劑的典型代表，其在臨床應用中顯示出良好的安全性和有效性。但是由于達格列凈分子的糖環結構中含有4個羥基，其自由分子狀態具有很強的吸濕性，嚴重影響其在生產、貯藏中的穩定性。一項關于達格列凈共晶的專利報道稱，將達格列凈和一種L 型的氨基酸形成共晶后，其吸濕性得到明顯改善，為該產品的穩定存放和后續的制劑開發奠定了堅實的基礎［18］。

2 提升藥物溶解度和生物利用度

藥物溶解度作為藥物的基本性質，關系著藥物的生物吸收和臨床療效。許多藥物由于自身溶解度差，使得藥物不能被機體充分吸收而使藥物的療效大打折扣。治療2型糖尿病的諸多口服藥物也面臨著同樣的問題，例如格列苯脲、格列齊特、羅格列奈、那格列奈等藥物，都有著較差的水溶性和較低的生物利用度。共晶技術作為一種改善藥物溶解度和生物利用度的綠色方法，為藥物性質和臨床療效的優化提供了新的思路。

GOYAL 等［19］針對格列本脲溶解度低、生物利用度差的問題，對格列本脲進行了相關的共晶研究。他們利用溶劑輔助研磨的方法使格列本脲和馬尿酸、煙酸、琥珀酸、茶堿4種CCF 形成共晶，使得格列本脲的溶解度和生物利用度得到顯著的提升，其降血糖效果也得到了明顯的增強。與格列苯脲純物質相比，格列苯脲—馬尿酸、格列苯脲—煙酸、格列苯脲—琥珀酸和格列苯脲—茶堿共晶的溶解度分別提高到格列苯脲純物質的2.2、3、3.5 和1.5 倍。相關的藥代動力學研究結果表明，形成共晶后格列苯脲的最大的血藥濃度Cmax顯著增加，達峰時間Tmax明顯減短，這表明共晶的形成使得格列苯脲能在較短的時間獲得更好的生物吸收。藥效學的實驗結果顯示，4 種共晶的降糖效果較格列本脲純物質都有顯著的提升，這進一步佐證了共晶形成可以改善格列本脲生物吸收的結論。

與之類似的，許多研究者都采用共晶技術對2型糖尿病治療藥物中的水溶性差的藥物進行了藥物性質的優化，并獲得了令人滿意的結果。SAMIE等［20］為了改善格列齊特和甲苯磺丁脲的溶解性，將它們與哌嗪形成共晶，使得這兩種藥物的水溶性得到了顯著的提升。CHADHA 等［21］采用溶劑輔助研磨的方法將格列齊特和琥珀酸、蘋果酸兩種CCF 形成共晶，并對形成的共晶進行了溶解性、藥代動力學和藥效學方面的評價，結果表明共晶的形成使得格列齊特的溶解性、生物利用度和降糖作用都得到顯著的提升。BUDIMAN 等［22］成功制備了格列本脲—草酸共晶，實現了提高格列苯脲溶解度的研究目的。

3 減少藥物不良反應

藥物不良反應是臨床用藥的一種常見的藥物現象，嚴重的不良反應不僅會對患者的生命安全構成極大的威脅，也會嚴重限制藥物的臨床應用。眾所周知，二甲雙胍最典型的不良反應是容易引起胃腸道反應，而羅格列酮長期大量使用會有增加體質量、水腫、心力衰竭和骨質疏松的風險。二甲雙胍嚴重的胃腸道反應與其高溶解度和胃腸道中的快速釋放有關，而減少羅格列酮的用量、提升其生物利用度也能夠有效的降低其用藥風險。研究［23］表明，羅格列酮聯合二甲雙胍進行治療，有助于增強降糖效果而減弱羅格列酮的用藥風險。BIAN 等［24］立足二甲雙胍和羅格列酮的藥物性質，對兩者進行巧妙的共晶設計，制備了羅格列酮—二甲雙胍共晶。該共晶的形成既提高了羅格列酮的溶解度和生物利用度，又減弱了二甲雙胍的快速溶解使其胃腸道反應降低。此外，羅格列酮—二甲雙胍這種藥藥共晶的形成既實現了降糖藥物的聯合應用，獲得滿意的降糖效果；又減少了藥物用量，節省藥物成本并降低了大量用藥產生不良反應的藥物風險。由此可見，立足藥物性質，合理、科學的共晶設計在減弱藥物不良反應方面具有不可忽視的潛能。

4 優化藥物臨床療效

在2 型糖尿病的治療過程中，由于疾病的進展或者是并發癥的出現，藥物的聯合應用屢見不鮮。而共晶技術基于藥物分子的結構特點，以藥物的臨床治療目的為出發點，通過科學、合理的共晶設計路線可以實現藥藥共晶的制備。這種藥藥共晶不像藥物的聯合應用那樣只是簡單的物理混合，而是兩種或者兩種以上的藥物分子通過共晶反應形成的新的化學實體。這種藥藥共晶的形成，不僅實現了藥物的聯合應用，而且會優化藥物的理化性質和藥理作用，使其發揮“1 + 1>2”的藥物療效。

有關2 型糖尿病治療藥物藥藥共晶的研究已有一些報道，相關的研究顯示藥物共晶技術在2 型糖尿病治療藥物的開發和研究中具有很大的潛能。BIAN 等［25］基于二甲雙胍與格列苯脲藥物聯合應用的臨床用藥案例，采用反應結晶的方法制備了格列苯脲—二甲雙胍共晶，在改善二甲雙胍吸濕性、增強其穩定性的同時，提升了格列本脲的溶解性，這將有利于改善格列本脲的生物吸收，實現更佳的2 型糖尿病治療效果。小檗堿是中藥黃連中重要的生物活性成分，相關研究顯示它可以增加胰島素受體的表達，促進胰島素的釋放和分泌，增加肝細胞的葡萄糖消耗，具有很好的降糖效果［26］。GUAN 等［27］利用反應結晶的方法成功制備了羅格列酮—鹽酸小檗堿共晶，該共晶的形成既增強了藥物的穩定性，也改善了羅格列酮的溶解性。此外，該共晶的形成也實現了兩種降糖藥物的優化組合，在改善藥物理化性質的同時，也將體現出更佳的臨床治療效果，具有很好的應用潛質和開發價值。

按照共晶的研究思路，我們可以針對2 型糖尿病的一些并發癥，從治療2 型糖尿病和一些并發癥的藥物結構出發，分析它們是否具備形成共晶的條件，對它們進行優化組合，為2型糖尿病合并并發癥的治療提供藥物選擇和技術支撐。

5 拓寬藥物開發空間

2 型糖尿病作為常見的代謝疾病，其相關的藥物研發一直備受廣大研究者和醫藥企業的重視。每年都會有成千上萬的候選藥物被發現，但這些藥物絕大部分因為穩定性、溶解度等成藥性問題被淘汰而無法進行進一步的研究和開發。此外，中藥作為中華民族的瑰寶，許多中藥成分都被證明具有防治2 型糖尿病的作用。但許多中藥抗2 型糖尿病的活性成分由于溶解度低、生物利用度差等問題不能被市場開發和臨床應用。共晶技術憑借其在改善藥物理化性質和優化藥物成藥性方面的獨特優勢，無疑為這些藥物的開發和應用帶來了可能和希望。

黃酮類物質是一類具有廣泛生理活性的中藥成分，許多黃酮類成分被證明具有防治2 型糖尿病的功效［28］。但是黃酮類物質由于溶解度低、生物利用度差，其臨床應用受到了很大的限制。針對黃酮類物質的成藥缺陷，HE等［29］利用共晶技術將山奈酚和木犀草素與脯氨酸形成藥物共晶，顯著改善了山奈酚和木犀草素的溶解度和溶出速率，很好地解決了這兩種黃酮的成藥性問題。叢曉東等成功制備了活性成分大黃酸與L-精氨酸的共晶大精酸，并申請了相關專利。該發明指出共晶的形成增加了藥物的溶解度和溶出度，改善了藥物的吸濕性和穩定性，提高了藥物的生物利用度，優化了藥物釋放特性，對于治療2型糖尿病及其相關并發癥具有顯著的療效。由此我們不難發現，共晶技術為2 型糖尿病的藥物開發拓寬了研發空間，為許多成藥性差但又具有開發潛能的候選藥物提供了技術支撐和優化方略。

綜上所述，共晶技術作為一種綠色、簡單、高效的技術手段，其優勢眾多，在治療2型糖尿病藥物的研發上具有不可估量的潛能。它不僅在改善藥物成藥性、提升藥物臨床療效方面具有重要作用，而且還能夠打破藥物的專利壁壘，縮短藥物的研發周期，延長藥物的專利保護期，為藥物的市場競爭提供技術支撐［30-31］。近年來，2型糖尿病治療藥物的共晶研究進行得如火如荼，但大部分研究還主要集中在藥物共晶的制備和理化性質的評價上，而缺乏對制備成功的共晶藥物進行生物學和毒理學等方面的評價和研究。隨著2型糖尿病治療藥物共晶研究的逐步深入，其相關的評價體系會逐步完善。同時，也將會有越來越多治療2型糖尿病的共晶藥物得到獲批上市和臨床應用。