H5和H7禽流感病毒綜述

文│祝福勇（山東省曲阜市尼山鎮(zhèn)農(nóng)業(yè)綜合服務(wù)中心）

樊云榮（山東省吳村鎮(zhèn)農(nóng)業(yè)綜合服務(wù)中心）

孔園園（山東省濟(jì)寧市兗州區(qū)漕河鎮(zhèn)農(nóng)業(yè)綜合服務(wù)中心）

1918年H1N1西班牙流感大流行是近代史上最嚴(yán)重的大流行，H1N1西班牙流感病毒是獨(dú)特的，因?yàn)榕c其他大流行不同，H1N1亞型病毒的大部分基因組直接來自禽流感病毒。其中，聚合酶堿性2（PB2）、聚合酶堿性1（PB1）、聚合酶酸性（P A）、核蛋白（N P）、神經(jīng)氨酸酶（NA）、基質(zhì)（M）和非結(jié)構(gòu)（NS）基因片段直接來源于禽類宿主，而H1血凝素（HA）可能是通過與1915—1917年間出現(xiàn)的人類病毒重組而產(chǎn)生的。禽流感病毒根據(jù)其H1血凝素和神經(jīng)氨酸酶表面糖蛋白的組合分為亞型，是以16種血凝素（H1～H16）和9種神經(jīng)氨酸酶（N1～N9）表面蛋白基因的各種組合。16種H1血凝素亞型和9種神經(jīng)氨酸酶亞型在野生鳥類中循環(huán)，它們被認(rèn)為是甲型流感病毒的天然宿主。已在蝙蝠中鑒定出H17N10和H18N11兩種亞型。近幾十年來，禽流感病毒的多種亞型（H5N1、H7N9和H9N2）在中國(guó)廣泛傳播。H5、H7、H9和H10型禽流感病毒已被證實(shí)能導(dǎo)致人畜共患病，H5型和H7型禽流感病毒通常會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重疾病。因此，人們非常擔(dān)心這些病毒可能會(huì)進(jìn)化并引發(fā)下一次大流行。最近的禽源H5 A/鵝/廣東/1/1996（GsGd）禽流感病毒和亞洲H7N9亞型禽流感病毒已導(dǎo)致數(shù)百人感染，死亡率很高。

一、致病性

不同禽流感病毒及其基因片段在不同物種的野生鳥類宿主之間的頻繁傳播，有利于保持禽流感基因多樣性。在遷徙途中接觸增加，宿主的多樣性顯著，不同免疫狀態(tài)、不同物種、不同年齡聚集在一起，不同亞型通過不同宿主維持傳播周期。根據(jù)禽流感病毒的致病性，將其分為低致病性或高致病性，禽流感所有亞型都以低致病性形式循環(huán)。病毒的進(jìn)化特點(diǎn)是毒力低，宿主存活率高，野生鳥類種群中由高致病性禽流感引起的流行病很少發(fā)生，大多記錄的是與家禽養(yǎng)殖相關(guān)的病毒株。對(duì)野生鳥類進(jìn)行系統(tǒng)長(zhǎng)期監(jiān)測(cè)，從未檢測(cè)出新的高致病性禽流感病毒亞型。在宿主水平上，現(xiàn)代家禽生產(chǎn)系統(tǒng)的特點(diǎn)是單一或有限的宿主物種（主要是雞和水禽），年齡一致，遺傳多樣性較低，飼養(yǎng)密度高，基因突變不斷發(fā)生，新的高致病性禽流感病毒不斷出現(xiàn)。通過基因片段的交換，已經(jīng)在循環(huán)的低致病性禽流感病毒和高致病性禽流感病毒之間的重組可以產(chǎn)生新的高致病性禽流感病毒。自1959年以來，共報(bào)道了127次高致病性禽流感病毒重組，只有2個(gè)重組來自H7型，其余的都是H5型。

大多數(shù)禽流感病毒導(dǎo)致禽類胃腸道感染，臨床癥狀輕微，被歸類為低致病性。H5和H7型低致病性禽流感病毒在家禽中傳播后，會(huì)演變成高致病性。致病性是多種堿性氨基酸在H1血凝素裂解位點(diǎn)（稱為多堿性裂解位點(diǎn)）中積累的結(jié)果，允許H1血凝素分子在胃腸道外成熟并建立全身感染。家禽感染高致病性禽流感病毒的特點(diǎn)是疾病進(jìn)展迅速，死亡率高。一些低致病性和高致病性H5型和H7型病毒在哺乳動(dòng)物中也表現(xiàn)出毒力，一些高致病性病毒可在動(dòng)物模型中引起全身感染。鑒于H5型和H7型禽流感病毒都表現(xiàn)出感染人類的傾向，人們十分擔(dān)心它們可能進(jìn)化出在人與人之間傳播的能力，并引發(fā)大流行。

2018年，中國(guó)78%和21.8%的禽流感病毒分離株分別被鑒定為H5N6亞型和H5N2亞型。根據(jù)H1血凝素基因序列，病毒被分為多個(gè)分支和子分支。2015年之前，中國(guó)的H5型高致病性禽流感病毒主要屬于分支2.3.4和2.3.2。監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)表明，中國(guó)H5型高致病性禽流感病毒亞型的優(yōu)勢(shì)分支在2008年從分支2.3.4轉(zhuǎn)移到分支2.3.2，在2014年再次從分支2.3.2轉(zhuǎn)移到分支2.3.4，分支2.3.4中出現(xiàn)了子分支2.3.4.4b。2018年，99.2%和0.8%的H5亞型高致病性禽流感病毒分離株分別屬于分支2.3.4.4和2.3.2.1。

近年來，中國(guó)由H7N9亞型禽流感病毒引起的問題比H5型禽流感病毒引起的問題嚴(yán)重得多。H7N9亞型禽流感病毒在中國(guó)廣泛分布，中國(guó)活禽市場(chǎng)中有0.1%～3.9%的家禽攜帶該病毒。與H5型禽流感病毒不同，H7N9亞型禽流感病毒在雞和鴿子中的流行率遠(yuǎn)高于鴨和鵝。

二、人畜共患性

1997年，香港首次報(bào)道了人類感染高致病性H5N1亞型禽流感病毒，分離出的病毒屬于H5 A/鵝/廣東/1/1996（GsGd）。世界衛(wèi)生組織共報(bào)告了860例確診感染，其中454人死亡。在中國(guó)出現(xiàn)后，病毒已傳播到多個(gè)國(guó)家，在孟加拉國(guó)、埃及、印度、印度尼西亞和越南的家禽中流行。重組進(jìn)化后，H5 A/鵝/廣東/1/1996（GsGd）病毒已分化出10個(gè)分支（0～9），從2014年至今，H5N1亞型高致病性禽流感病毒的人畜共患感染主要發(fā)生在埃及和印度尼西亞，這些感染分別由分支2.1和2.2的病毒引起。H5 A/鵝/廣東/1/1996（GsGd）病毒分支2.3.4在禽類中進(jìn)行了重組，引入了幾種神經(jīng)氨酸酶亞型，包括N1、N6和N8等。出現(xiàn)了屬于分支2.3.4.4的病毒，分為4個(gè)不同的組（A～D組）。A組H5N8亞型禽流感病毒于2014—2015年在中國(guó)、韓國(guó)、日本、北美和歐洲暴發(fā)。B組H5N8亞型禽流感病毒于2013年在中國(guó)暴發(fā)，2014年在中國(guó)和韓國(guó)暴發(fā)。C組H5N6亞型禽流感病毒于2013—2014年在中國(guó)和老撾暴發(fā)，C組H5N1亞型禽流感病毒于2014年在中國(guó)和越南暴發(fā)。D組H5N6亞型禽流感病毒于2013—2014年在中國(guó)和越南暴發(fā)。A組病毒對(duì)家禽飼養(yǎng)產(chǎn)業(yè)產(chǎn)生了重大影響，因?yàn)樗鼈儚膩喼迋鞑コ鋈?，與北美禽流感病毒進(jìn)行了重組，產(chǎn)生了新的H5N1、H5N2和H5N8亞型禽流感病毒。在傳播過程中，H5N2亞型禽流感病毒占主導(dǎo)地位，最終在2015年夏季實(shí)現(xiàn)了有效控制，共撲殺了4800萬只家禽，估計(jì)經(jīng)濟(jì)損失達(dá)16億美元。與親代高致病性H5 A/鵝/廣東/1/1996（GsGd）病毒相比，北美未報(bào)告人畜共患病感染。

2013年，一種新型H7N9亞型禽流感病毒在中國(guó)出現(xiàn)，并感染活禽市場(chǎng)的顧客，累計(jì)感染人1567例，致615人死亡。由于有如此多的人類確診病例和死亡病例，H7N9亞型禽流感病毒引發(fā)嚴(yán)重的人類大流行的可能性更加明顯。每一波感染都在冬季（即10～11月）開始，到6月消退。H7N9亞型禽流感病毒攜帶了幾種突變，表明其有能力感染并可能在人體內(nèi)傳播。H7N9亞型禽流感病毒顯示出延遲的傳播動(dòng)力學(xué)，病毒從感染后第3～7天開始從呼吸道接觸處脫落。H7型禽流感病毒可能會(huì)適應(yīng)哺乳動(dòng)物，并通過先前未定義或研究不足的機(jī)制進(jìn)化出通過空氣傳播途徑傳播的能力。H7N9亞型低致病性禽流感病毒A/Anhui/1/2013傳播時(shí)，100%的呼吸道接觸者也被感染。2016年12月報(bào)告了人類首次感染H7N9亞型禽流感病毒高致病性變體。其中，H7N9亞型高致病性禽流感病毒家禽分離株A/chicken/Guangdong/SD008/2017可能容易適應(yīng)哺乳動(dòng)物。

三、中國(guó)易發(fā)生禽流感疫情的原因

中國(guó)的社會(huì)經(jīng)濟(jì)特征有利于禽流感病毒的傳播。全球超過50%的鴨子和超過80%的鵝在中國(guó)飼養(yǎng)，進(jìn)一步增加了禽流感病毒的傳播風(fēng)險(xiǎn)，因?yàn)樗菖c野生鳥類共享濕地，比雞感染禽流感病毒的風(fēng)險(xiǎn)大得多。中國(guó)每年通過活禽市場(chǎng)出售數(shù)十億只家禽，因?yàn)樵S多中國(guó)人認(rèn)為活禽市場(chǎng)中的家禽質(zhì)量更受保障且更美味，而活禽市場(chǎng)是禽流感病毒匯集、復(fù)制、重組、突變、傳播和感染人類的中心。這些家禽從養(yǎng)殖場(chǎng)運(yùn)送到活禽市場(chǎng)，過程中極易不遵守生物安全協(xié)議，病毒通過車輛和人員傳播到更遠(yuǎn)的養(yǎng)殖場(chǎng)。高產(chǎn)家禽品種在中國(guó)已占主導(dǎo)地位，其免疫功能不足可能在中國(guó)禽流感流行病中發(fā)揮了重要作用，它們比地方家禽品種對(duì)禽流感病毒更加敏感。監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)表明，中國(guó)活禽市場(chǎng)中有0.3%～3.4%的家禽攜帶禽流感病毒。

四、控制策略的優(yōu)缺點(diǎn)

中國(guó)政府已投入大量資源，包括加強(qiáng)獸醫(yī)管理、監(jiān)督調(diào)查、應(yīng)急響應(yīng)、國(guó)際合作、大規(guī)模疫苗接種和生物安全改進(jìn)，以控制禽流感?？梢詺w結(jié)為三大戰(zhàn)略，即撲殺受感染的鳥類、疫苗接種和改善生物安全。

受影響的家禽群和通過直接或間接接觸感染的家禽群被撲殺，其尸體被焚燒和/或掩埋。中國(guó)每年撲殺數(shù)百萬只家禽，盡量減少禽流感病毒的傳播。但僅憑這一策略無法控制禽流感病毒在中國(guó)的傳播，因?yàn)橹袊?guó)約有2000萬個(gè)農(nóng)場(chǎng)飼養(yǎng)了約50億只家禽，無法通過大規(guī)模檢測(cè)盡早獲知流行情況。此外，野生鳥類的數(shù)量是家禽的10倍，不可能撲殺大多數(shù)受感染的野生鳥類。

政府加強(qiáng)了生物安全措施和家禽養(yǎng)殖場(chǎng)的許可，加強(qiáng)了跨省運(yùn)輸和銷售前對(duì)禽流感病毒的強(qiáng)制檢測(cè)。禁止開設(shè)許多小型家禽養(yǎng)殖場(chǎng)和活禽市場(chǎng)，提高生物安全，大大提高了家禽生物安全。隨著越來越多的活禽市場(chǎng)被暫時(shí)或永久關(guān)閉，大多數(shù)家禽屠宰后在超市出售。