苓甘五味姜辛湯合桂枝茯苓丸治療寒飲瘀阻型慢性阻塞性肺疾病急性加重期的臨床療效觀察

劉瑩， 云冰， 周軍懷

（1.廣州中醫藥大學研究生院，廣東廣州 510006；2.三亞市中醫院老年病科，海南三亞 572000；3.三亞市中醫院中醫全科，海南三亞 572000）

慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）是由于慢性支氣管炎或肺氣腫等疾病進展演變而來的特征性呼吸氣流受限疾病，根據疾病危重程度可分為穩定期COPD 和急性加重期COPD[1]。COPD 為一種可治療、可預防的疾病，其特征是持續的呼吸道癥狀和氣流受限，這是由于氣道和/或肺泡異常導致的，為臨床常見的呼吸道疾病，全球的發病率約為9%～10%，而隨著環境污染以及老年化社會的日益嚴重，其發病率逐年升高[2]。據估計，該病已居全球疾病經濟負擔的第5 位，且具有較高的致殘率和病死率，已成為一個全球范圍的公共衛生問題，被醫學界廣泛關注[3]。我國北方地區冬季天氣寒冷、空氣污染嚴重，更多的候鳥人群[4]尤其是合并肺部基礎疾病的患者，冬季更愿意選擇去氣溫更高、空氣更清潔干凈的三亞過冬，因此每年冬季三亞地區各醫院呼吸科收治的COPD 患者尤多。COPD 主要臨床表現以慢性咳嗽、氣喘、呼吸困難、咳痰、胸悶為主，相關防治工作是醫療機構的關注重點[5]。2021 年修訂版的《慢性阻塞性肺疾病診治指南》指出，COPD 的常規西醫治療包括氧療、抗生素、支氣管舒張劑、激素、磷酸二酯酶4（PDE-4）抑制劑、輔助治療、通氣支持等[2]。常規西藥治療雖療效顯著，但易產生不良反應及耐藥性[6]，尤其是抗生素及激素的大量應用，易導致患者菌群失調及耐藥菌群的產生，從而導致病情反復，遷延難愈；與此同時，其治療費用高昂，長期住院和用藥往往給患者家庭帶來沉重的負擔。近年來，中醫藥對于COPD 的研究很多，通過多方面的研究，初步形成中醫藥治療COPD 的獨特臨床路徑[7]，尤其是在中醫藥治療COPD 急性加重期（acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease，AECOPD）方面的研究越來越多，其獨特優勢也逐漸凸顯[8]。相比西藥治療，中藥湯劑及其他相關中醫治療手段可以明顯改善患者癥狀，且具有不良反應少、患者經濟負擔小等優點。

中醫將COPD 歸為“肺脹”的范疇，認為該病的病機為病久肺虛，痰濁潴留，肺不斂降，肺氣脹滿，復感寒邪[9]；寒性凝滯收引，寒邪侵襲脈絡，使血行滯澀，久之成瘀；另外，痰阻氣道，與瘀血相搏，導致了朱丹溪所言的“痰挾瘀血礙氣而病”；而寒痰儲存于肺中，又進一步阻礙肺之氣機，從而引起肺脹的發生[10]。由此可見，寒飲與瘀血是導致肺脹發生的重要因素，治療寒飲瘀阻型肺脹要溫化寒飲，活血化瘀[11]。苓甘五味姜辛湯具有溫肺化飲的功效，適用于治療肺臟虛寒兼寒飲咳嗽證。有研究[12]報道，苓甘五味姜辛湯可調節寒飲伏肺型哮喘大鼠環腺苷酸（cAMP）、環腺苷酸依賴性蛋白激酶A（PKA）及水通道蛋白5（AQP5）的分泌，降低黏蛋白濃度，減輕氣道炎癥反應。廖濤等[13]將苓甘五味姜辛湯用于肺脹急性期，發現可以明顯改善患者咳嗽、短氣、咳痰、喘促等癥狀。桂枝茯苓丸具有活血化瘀、消除癥塊的功效，臨床用于治療AECOPD 患者，可有效下調血中C 反應蛋白（CRP）水平，抑制患者體內炎性反應[14]。針對寒飲瘀阻是COPD 患者某些臨床癥狀發生的基礎，本研究觀察了苓甘五味姜辛湯合桂枝茯苓丸加減治療寒飲瘀阻型AECOPD 患者的臨床療效及其對肺功能和血清炎癥因子水平的影響。

1 對象與方法

1.1 研究對象及分組選取2021年3月至2022年3 月期間在三亞市中醫院老年病科就診的80 例寒飲瘀阻型AECOPD 患者作為研究對象，根據就診先后順序，采用隨機數字表法將患者隨機分為對照組和觀察組，每組各40例。

1.2 診斷標準

1.2.1 西醫診斷標準 參照中華醫學會呼吸病學分會慢性阻塞性肺疾病學組頒布的《慢性阻塞性肺疾病診治指南（2013 年修訂版）》[15]的COPD 診斷標準，根據臨床表現、危險因素接觸史、體征及胸部X 線、CT 檢查等資料，綜合分析。具有吸煙史等危險因素接觸史，臨床上有呼吸困難或慢性咳嗽、咳痰病史者，均應進行肺功能檢查。吸入支氣管擴張劑后，第1秒用力呼氣量與用力肺活量的比值（FEV1/FVC）＜70%，除外其他疾病后即可確診為COPD。而AECOPD 是指患者咳嗽、咳痰、呼吸困難比平時加重或痰量增多，或咯黃痰。

1.2.2 中醫診斷標準 依據《慢性阻塞性肺疾病中醫診療指南（2011 版）》[16]辨證為寒飲瘀阻型。證見：咳嗽、咳痰，痰清稀或呈泡沫狀，氣喘，或者兼見寒熱，四肢不溫，身痛，口唇紫紺，下肢皮膚粗糙、脫屑，舌紫暗或有瘀點，舌下絡脈曲張，苔白，苔滑或白膩，脈弦緊或細或結代。

1.3 納入標準①符合上述COPD 診斷標準，且病情處于急性加重期；②中醫證型為寒飲瘀阻型；③年齡40～85 歲，性別不限；④有較好的治療依從性，愿意參加本研究并簽署知情同意書的患者。

1.4 排除標準①合并有肺結核、腫瘤、支氣管擴張、重度感染或呼吸衰竭等其他肺部疾病的患者；②合并有嚴重的原發性或繼發性心腦血管、肝、腎、血液系統疾病的患者；③存在神志不清、癡呆或有智力障礙等，無法清晰表達和配合研究的患者；④對本研究使用的藥物有過敏反應的患者；⑤依從性差，未按規定方案進行治療或自行加用其他治療措施的患者。

1.5 治療方法

1.5.1 對照組 參照《慢性阻塞性肺疾病診治指南（2013 年修訂版）》[15]，根據患者具體病情，給予常規治療及護理，包括規律氧療、抗感染、糖皮質激素、支氣管擴張劑、祛痰等治療。用藥方面，可視患者病情適當給予下述藥物治療：①吸入用布地奈德混懸液（生產企業：AstraZeneca Pty Ltd；進口藥品注冊證號H20 140474；規格：2 mL/支），霧化吸入，每天2次，每次1 ～2 mg。②異丙托溴銨氣霧劑（生產企業：Boehringer Ingelheim Pharma KG；進口藥品注冊證號J20 130135；規格：10 mL/瓶），霧化吸入，每次2 噴，每天4 次。③沐舒坦（生產企業：上海勃林格殷格翰藥業有限公司；批準文號：國藥準字H20 030360；規格：30 mg/片），飯后口服，每次30 mg，每日3次。療程為10 d。

1.5.2 治療組 在對照組規律氧療、抗感染、糖皮質激素、支氣管擴張劑等常規治療及護理的基礎上聯合苓甘五味姜辛湯合桂枝茯苓丸加減治療。方藥組成：茯苓10 g、干姜10 g、五味子10 g、桂枝10 g、牡丹皮10 g、桃仁10 g、赤芍10 g、甘草6 g、細辛3 g。久咳者加紫菀12 g、款冬花12 g、地龍10 g；痰多者加陳皮15 g、制半夏10 g；痰黃者可加石膏20 g、桑白皮10 g；咳甚者加杏仁10 g、款冬花10 g；氣滯脘脹者加陳皮12 g、木香10 g、枳實12 g；脾虛食少者加黨參15 g、神曲15 g、白術12 g；惡寒、流清涕者加麻黃5 g、桂枝10 g；濕重苔白者加蒼術12 g、佩蘭12 g。上述中藥均采用四川新綠色藥業科技發展有限公司提供的中藥顆粒劑。每日1 劑，分2 次沖服，分別于早晚餐后0.5 ～1 h服用。療程為10 d。

1.6 觀察指標①肺功能檢查：分別于治療前后采用Mastercreen 生產的CareFusion Germany 234 GmbH 型肺功能儀檢測患者肺功能，記錄并比較2 組患者吸入支氣管擴張劑后，第1 秒用力呼氣量（FEV1）、用力肺活量（FVC）及其比值（FEV1/FVC）等肺功能指標的變化情況；②炎癥控制情況：分別于治療前后抽取患者靜脈血，檢測血清C反應蛋白（CRP）、血清淀粉樣蛋白A（SAA）、白細胞介素6（IL-6）等炎癥指標，觀察2 組患者治療前后血清CRP、SAA、IL-6水平的變化情況；③血氣分析指標：分別于治療前后采集患者橈動脈血，由三亞市中醫院呼吸科采用血氣分析儀檢測2組患者氧分壓（PaO2）、二氧化碳分壓（PaCO2）的變化情況；④癥狀嚴重程度評估：采用改良英國醫學研究委員會呼吸問卷（modified Medical Research Council dyspnea scale，mMRC）對2 組患者治療前后的呼吸困難嚴重程度進行評估，具體評分標準見表1。

表1 改良版英國醫學研究委員會呼吸問卷（mMRC）Table 1 Grading of the scores of the modified Medical Research Council dyspnea scale（mMRC）

1.7 安全性評價觀察2 組患者治療過程中不良反應發生情況，并檢測2組患者的血、尿、大便常規和肝、腎功能等安全性指標，以評價2組治療方案的安全性。

1.8 療效評定標準參照《中藥新藥臨床研究指導原則（試行）》[17]制定療效評價標準：臨床痊愈：治療后，患者慢性咳嗽、氣短或呼吸困難等癥狀消失或基本消失，FEV1、FEV1/FVC、CRP、SAA、IL-6、PaCO2等指標檢測值基本正常，呼吸狀態正常，療效指數≥95%。顯效：治療后，患者慢性咳嗽、氣短或呼吸困難等癥狀基本緩解，FEV1、FEV1/FVC、CRP、SAA、IL-6、PaCO2等指標檢測值得到顯著改善，其呼吸狀態基本正常，70% ≤療效指數＜95%。有效：治療后，慢性咳嗽、氣短或呼吸困難等癥狀有所好轉，FEV1、FEV1/FVC、CRP、SAA、IL-6、PaCO2等指標檢測值均有一定程度改善，但患者呼吸狀態不穩定，偶爾會出現氣短、呼吸困難等癥狀，30% ≤療效指數＜70%。無效：治療后，慢性咳嗽、氣短或呼吸困難等癥狀無明顯好轉，FEV1、FEV1/FVC、CRP、SAA、IL-6、PaCO2等指標檢測值無顯著改善，呼吸狀態基本如前，療效指數＜30%。療效指數（證候積分改善率）=（治療前積分-治療后積分）/治療前積分×100%。總有效率=（臨床痊愈例數+顯效例數+有效例數）/總病例數×100%。

1.9 統計方法應用SPSS 25.0統計軟件進行數據的統計分析。計量資料用均數± 標準差（±s）表示，符合正態分布者，組間采用兩獨立樣本t檢驗，組內治療前后比較采用配對樣本t檢驗；不符合正態分布者，組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗，組內治療前后比較采用Wilcoxon 符號秩檢驗。計數資料用率或構成比表示，組間比較采用χ2檢驗。均采用雙側檢驗，以P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 2組患者基線資料比較對照組40例患者中，男26 例，女14 例；年齡45 ～73 歲，平均（62.35±8.14）歲；病程6 ～13 年，平均（8.59±2.02）年；其中有吸煙史者31 例。觀察組40 例患者中，男28 例，女12 例；年齡46 ～74 歲，平均（62.50 ±7.51）歲；病程6 ～15 年，平均（8.58±2.30）年；其中有吸煙史者33 例。2 組患者的性別、年齡、病程、吸煙史等基線資料比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。

2.2 2 組患者脫落、失訪情況試驗期間，對照組脫落、失訪3例（1例為病情加重轉入重癥監護病房進行機械通氣支持治療，其余2例因交通不便未能完成全部療程的治療），最終共完成37例；觀察組脫落、失訪2例（1例為病情加重轉入重癥監護病房進行機械通氣支持治療，1 例因自身原因需前往北京無法完成全部療程的治療），最終共完成38 例。

2.3 2組患者臨床療效比較表2結果顯示：治療10 d 后，觀察組的總有效率為97.37%（37/38），對照組為70.27%（26/37），組間比較，觀察組的療效明顯優于對照組，差異有統計學意義（P＜0.01）。

表2 2組慢性阻塞性肺疾病急性加重期（AECOPD）患者治療后臨床療效比較Table 2 Comparison of clinical efficacy between the two groups of patients with acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease（AECOPD）after treatment[例（%）]

2.4 2組患者治療前后肺功能指標比較表3結果顯示：治療前，2 組患者的FEV1、FVC、FEV1/FVC 等肺功能指標比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。治療后，2 組患者的FEV1、FVC、FEV1/FVC 均較治療前有所升高（P＜0.05），且觀察組的升高幅度均明顯優于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05）。

表3 2組慢性阻塞性肺疾病急性加重期（AECOPD）患者治療前后肺功能指標比較Table 3 Comparison of pulmonary function indexes between the two groups of patients with acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease（AECOPD）before and after treatment （±s）

表3 2組慢性阻塞性肺疾病急性加重期（AECOPD）患者治療前后肺功能指標比較Table 3 Comparison of pulmonary function indexes between the two groups of patients with acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease（AECOPD）before and after treatment （±s）

注：①P＜0.05，與治療前比較；②P＜0.05，與對照組治療后比較；*表示數據不符合正態分布

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2.5 2組患者治療前后血清炎癥因子水平比較表4結果顯示：治療前，2 組患者血清CRP、SAA、IL-6 水平比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。治療后，2 組患者血清CRP、SAA、IL-6 水平均較治療前明顯下降（P＜0.05），且觀察組的下降幅度均明顯優于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05）。

表4 2組慢性阻塞性肺疾病急性加重期（AECOPD）患者治療前后血清炎癥因子水平比較Table 4 Comparison of serum inflammatory factors levels between the two groups of patients with acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease（AECOPD）before and after treatment （±s）

表4 2組慢性阻塞性肺疾病急性加重期（AECOPD）患者治療前后血清炎癥因子水平比較Table 4 Comparison of serum inflammatory factors levels between the two groups of patients with acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease（AECOPD）before and after treatment （±s）

注：①P＜0.05，與治療前比較；②P＜0.05，與對照組治療后比較；*表示數據不符合正態分布

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2.6 2組患者治療前后血氣分析指標比較表5結果顯示：治療前，2 組患者的PaO2和PaCO2檢測值比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。治療后，2組患者的PaO2檢測值均較治療前升高，PaCO2檢測值均較治療前下降（P＜0.05），且觀察組對PaO2檢測值的升高幅度及對PaCO2檢測值的下降幅度均明顯優于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05）。

表5 2組慢性阻塞性肺疾病急性加重期（AECOPD）患者治療前后血氣分析指標比較Table 5 Comparison of blood gas analysis indicators between the two groups of patients with acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease（AECOPD）before and after treatment（±s）

表5 2組慢性阻塞性肺疾病急性加重期（AECOPD）患者治療前后血氣分析指標比較Table 5 Comparison of blood gas analysis indicators between the two groups of patients with acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease（AECOPD）before and after treatment（±s）

注：①P＜0.05，與治療前比較；②P＜0.05，與對照組治療后比較；*表示數據不符合正態分布

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2.7 2 組患者治療前后呼吸困難嚴重程度mMRC評分比較表6 結果顯示：治療前，2 組患者的呼吸困難嚴重程度mMRC 評分比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。治療后，2 組患者的呼吸困難嚴重程度mMRC 評分均有所下降（P＜0.05），且觀察組的下降幅度明顯優于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。

表6 2組慢性阻塞性肺疾病急性加重期（AECOPD）患者治療前后改良英國醫學研究委員會呼吸問卷（mMRC）評分比較Table 6 Comparison of modified medical Research Council dyspnea scale（mMRC）scores between the two groups of patients with acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease（AECOPD）before and after treatment（±s，分）

注：①P＜0.05，與治療前比較；②P＜0.05，與對照組治療后比較；*表示數據不符合正態分布

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2.8 安全性評價治療過程中，2 組患者均無明顯不良反應發生，且患者的血、尿、大便常規和肝、腎功能等安全性指標均無異常變化。

3 討論

慢性阻塞性肺病（COPD）歸屬于中醫“肺脹”的范疇，臨床常常從外邪、痰飲、脾腎氣虛、肝腎陰虛等方面論治，而急性發作時當“急則治其標”。病機方面，寒為陰邪，凝滯收引，寒邪從口鼻入肺，留阻肺部而成寒飲；發病日久，邪氣阻滯肺經，導致血行不暢而成瘀；同時，寒邪侵肺，肺失宣發肅降，導致津液停聚而成痰。因此，我們在治療此類患者時多從寒飲及血瘀入手，在西醫規律氧療、抗感染、糖皮質激素、支氣管擴張劑等常規治療的基礎上選用苓甘五味姜辛湯合桂枝茯苓丸加減以溫肺化飲、活血化瘀，取得良好的療效，可有效降低患者的急性加重再發率及及住院率。

苓甘五味姜辛湯，源自《金匱要略》，為祛痰劑，具有溫肺化飲之功效，本方證多因脾陽不足，寒從中生，或感受寒邪，聚濕成飲，寒飲犯肺所致。臨床可見咳痰量多，清稀色白，或喜唾涎沫，胸滿不舒，舌苔白滑，脈弦滑。臨床主治寒飲咳嗽，常用于治療慢性支氣管炎、肺氣腫等屬寒飲內停者。方中以干姜為君藥，溫肺化飲、溫中散寒。細辛為臣藥，助君藥散肺之寒飲。佐以茯苓利水滲濕；五味子斂肺止咳、益氣養陰生津。甘草為使，緩急調中。有研究[18]表明苓甘五味姜辛湯可清除氧自由基，調節炎性細胞因子。

桂枝茯苓丸源自《傷寒論》，可活血消癥，化瘀而不傷正。原方主要用于婦人宿有癥塊，或血瘀經閉，行經腹痛，或產后惡露不盡，但各中醫大家已在臨床中擴大了此方的應用范圍，如經方大家胡希恕教授和南京中醫藥大學黃煌教授等常從活血化瘀著手，將該方應用于哮喘、COPD 等的治療。方中桃仁入大腸經，活血化瘀、潤腸通便，而“肺與大腸相表里”，通腸腑的同時可宣肺氣；桂枝溫通經脈，可助桃仁活血化瘀；牡丹皮、赤芍性微寒，均為清熱涼血、活血化瘀之代表性藥物，此處桂枝反佐牡丹皮、赤芍之寒性，以防氣血遇寒而凝。茯苓具有健脾滲濕之功效，可祛肺中痰濕阻滯。《金匱要略》中有“血不利則為水”的理論[19]，在寒飲瘀阻型COPD 急性加重期（AECOPD）患者身上，瘀血阻滯肺系經脈，引起經脈運行受阻，“血不利”而為“水”，而飲邪為“水”的一種表現形式，因此，血瘀日久又加重了寒飲的程度；同時，該病患者多為本虛標實的類型，用桂枝茯苓丸化瘀而不傷正，可起到很好的治療效果，可有效改善患者臨床癥狀，降低血清炎癥指標水平，改善患者肺功能，促進患者身體機能的恢復。

本研究結果顯示：觀察組在西醫規律氧療、抗感染、糖皮質激素、支氣管擴張劑等治療的基礎上聯合苓甘五味姜辛湯合桂枝茯苓丸加減治療，可明顯降低患者血清C 反應蛋白（CRP）、血清淀粉樣蛋白A（SAA）、白細胞介素6（IL-6）水平，有效減輕患者體內的炎癥反應；患者的第1秒用力呼氣量（FEV1）、用力肺活量（FVC）及其比值（FEV1/FVC）等肺功能指標明顯升高，肺通氣功能得到明顯的改善；血氣分析指標二氧化碳分壓（PaCO2）明顯降低，氧分壓（PaO2）明顯升高，接近或達到正常水平；改良英國醫學研究委員會呼吸問卷（mMRC）評分明顯降低，呼吸困難等臨床癥狀得到明顯改善。結果表明，對于寒飲瘀阻型AECOPD患者，在西醫常規治療基礎上聯合中藥苓甘五味姜辛湯合桂枝茯苓丸加減治療，可有效改善患者臨床癥狀，降低血清炎癥因子水平，改善患者肺功能，降低患者再住院率，促進患者身體機能恢復，提高患者生活質量，值得臨床進一步推廣使用。