柴胡加龍骨牡蠣湯加減治療女性肝郁型失眠短期療效差異的影響因素探究

張潤發， 徐大為， 楊程杰， 杜婭， 李惠真， 張志玲

（1.廣州中醫藥大學第四臨床醫學院，廣東深圳 518033；2.深圳市中醫院，廣東深圳 518033）

失眠是以經常不能獲得正常睡眠為特征的一類疾病，主要表現為睡眠時間、深度的不足[1]。隨著生活節奏的加快、社會壓力的增大，現代人越來越多受到失眠的困擾[2]。據流行病學調查[3]顯示，近年來中國人群失眠的發病率和患病率逐年上升，發病年齡逐步提前，且易合并焦慮、抑郁等精神疾病。中醫藥治療失眠有其獨特性和優勢，通過辨證施治，給予個體化治療，可獲佳效[4]。柴胡加龍骨牡蠣湯首見于《傷寒論》第107 條，原文為：“傷寒八九日，下之，胸滿煩驚，小便不利，譫語，一身盡重，不可轉側者，柴胡加龍骨牡蠣湯主之”。中醫理論認為，柴胡加龍骨牡蠣湯治療失眠是通過調和陰陽、宣暢化郁、助陽入陰來糾正睡眠紊亂，適用于治療伴有情緒癥狀的失眠癥患者[5]。現代醫學尚不能明確其具體機制，動物實驗證明其機制可能與抑制促腎上腺皮質激素、皮質酮分泌，降低應激水平，以及調節與失眠及情緒障礙關系密切的大腦單胺類神經遞質相關[5-9]。從相關臨床對照研究[10-13]中可得知，在肝郁證型辨證明確的前提下，柴胡加龍骨牡蠣湯治療組總有效率雖然普遍能達到90%以上，但其中非顯效以上的占比從15.4%到27.5%不等，療效存在較大差異。趙莉婕[14]的研究表明，肝郁證型失眠患者的臨床表現癥狀較集中，且以女性居多。同病同證同方卻產生不同的療效，其中必然存在影響療效的因素且必然隱含一定的規律，而目前針對該方療效差異影響因素的研究甚少。基于此，本研究將探討柴胡加龍骨牡蠣湯加減治療女性肝郁型失眠療效差異的影響因素，以期提高該方用藥的針對性。現將研究結果報道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象本研究收集了2022年4月至2022年9月在深圳市中醫院治未病中心門診就診的87例女性肝郁型失眠患者的病例資料及問卷調查資料。本研究符合醫學倫理學要求并獲得深圳市中醫院醫學倫理委員會的審查批準，批件號：K2022-060-01。

1.2 納入標準①符合《中國成人失眠診斷與治療指南（2017 版）》[3]中失眠的西醫診斷標準；②符合肝郁型不寐的中醫診斷標準；③年齡為18 ～65 歲；④初診僅采用柴胡加龍骨牡蠣湯為主方[組成：柴胡20 g、黃芩10 g、法半夏15 g、黨參10 g、大黃5 g（后下）、茯苓10 g、桂枝10 g、生龍骨30 g（先煎）、生牡蠣30 g（先煎），因原方中鉛丹“有毒，不宜內服，慎防鉛中毒”，故臨床使用時常去鉛丹]加減治療，療程滿7 d；⑤病例資料及問卷調查資料完整的女性患者。

1.3 排除標準①病例資料及問卷調查資料不完整的患者；②初診前1個月內有使用藥物助眠的患者；③合并有嚴重的器質性病變，如嚴重感染、甲狀腺功能亢進、腦梗塞、心力衰竭、肝硬化失代償期、慢性腎功能衰竭、心臟安裝起搏器等的患者。

1.4 研究方法

1.4.1 資料采集 參考相關文獻研究[15-17]及咨詢兩名主任中醫師專業意見后，采集患者病例資料及問卷調查資料，包括：年齡、體質量指數（BMI）、病程、學歷、失眠癥狀、失眠嚴重程度、抑郁及焦慮程度，初診時和治療第7天時填寫的匹茲堡睡眠質量指數（PSQI）量表以及初診時填寫的抑郁自評量表（SDS）和焦慮自評量表（SAS）。

1.4.2 療效分組 參考相關研究[18-20]，根據治療前后PSQI 總分差值與治療前PSQI 總分的比值（療效指數）進行評價，即：療效指數= [（治療前總分-治療后總分）/治療前總分]×100%，以療效指數≥25%作為緩解組，療效指數＜25%作為未緩解組。

1.4.3 資料轉化 將計量資料按標準分類轉化成計數資料，分類標準如下：（1）年齡分類：青年（18 ～40歲）、中年（41 ～60歲）、老年（61 ～65歲）。（2）病程分類：短期失眠（失眠＜3 個月）、慢性失眠（失眠＞3 個月）。（3）BMI 分類：偏瘦（BMI＜18.5kg·m-2）、正常（18.5 kg·m-2≤BMI ＜24 kg·m-2）、偏胖（BMI≥24 kg·m-2）。（4）失眠嚴重程度分類：根據初診時PSQI 分數分為輕度失眠（7 ～10 分）、中度失眠（11 ～15 分）、重度失眠（16 ～21 分）。（5）失眠癥狀分類：包括是否入睡困難（入睡時間＞30 min）、易醒程度、是否多夢、是否早醒。其中，易醒程度按不易醒、易醒但醒后易入睡（入睡時間≤1 h）、易醒且醒后難入睡（入睡時間＞1 h）。（6）抑郁程度分類：根據SDS 標準分數分為無抑郁狀態（＜50 分），輕度抑郁（50～62 分）、中度抑郁（63～72 分）、重度抑郁（＞72 分）。（7）焦慮程度分類：根據SAS 標準分數分為無焦慮狀態（＜50 分），輕度焦慮（50～59 分）、中度焦慮（60～70 分）、重度焦慮（＞70 分）。（8）學歷程度分類：低學歷（初中或中專及以下文化）、中學歷（高中或大專文化）、高學歷（本科及以上文化）。

1.5 統計方法使用SPSS 26.0統計軟件進行數據的統計分析。先進行單因素分析，計量資料符合正態分布的數據用均數±標準差（±s）表示，組間比較采用t檢驗；不符合正態分布的數據用中位數和四分位數[M（P25，P75）]表示，組間比較采用非參數U檢驗。計數資料中，等級資料采用U檢驗，其余分類資料使用卡方檢驗，必要時使用確切概率法。將有統計學差異的單因素納入多因素分析，多因素分析采用二元Logistic 回歸分析。均為雙側檢驗，以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 療效分組情況及焦慮程度對療效的影響根據納入和排除標準，本研究共收集了87 例患者的問卷調查資料，其中，緩解組為54 例，未緩解組為33 例。結果顯示，在以SAS 作為焦慮程度的判定標準下，使用柴胡加龍骨牡蠣湯加減治療女性肝郁型失眠，在治療第7天時，中度焦慮患者產生緩解效果的概率為不伴焦慮狀態患者的6.67 倍，中度焦慮患者產生緩解效果的概率為輕度焦慮狀態患者的6.35倍。

2.2 計量資料單因素分析SPSS 的正態性檢驗結果提示，未緩解組與緩解組的年齡、BMI、病程、初診時PSQI 均不符合正態分布，故采用非參數U檢驗。表1 結果顯示：2 組患者的年齡、BMI、病程、初診時PSQI 評分比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。

表1 未緩解組（33例）與緩解組（54例）女性肝郁型失眠患者計量資料單因素分析Table 1 Univariate analysis of measures data of female insomnia with liver-depression type in the nonremission group and remission group[M（P25，P75）]

2.3 計數資料單因素分析對等級資料包括年齡分類、BMI分類、失眠程度、易醒程度、抑郁焦慮程度、學歷程度等進行U檢驗，對病程分類及其余失眠癥狀等進行卡方檢驗。表2 和表3 結果顯示：2 組患者的抑郁程度、焦慮程度比較，差異有統計學意義（P＜0.05 或P＜0.01），而2 組患者的年齡分類、BMI分類、失眠程度、學歷程度、病程分類、入睡困難、多夢、早醒等比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。

表2 未緩解組與緩解組女性肝郁型失眠患者計數資料單因素分析（U檢驗）Table 2 Univariate analysis of the enumeration data of female insomnia with liver-depression type in the non-remission group and remission group（by U test） [例（%）]

表3 未緩解組與緩解組女性肝郁型失眠患者計數資料單因素分析（卡方檢驗）Table 3 Univariate analysis of the enumeration data of female insomnia with liver-depression type in the non-remission group and remission group（by Chi-square test） [例（%）]

2.4 多因素分析單因素分析結果提示2 組患者的抑郁程度、焦慮程度差異有統計學意義，故將其納入二元Logistic 回歸分析。將未緩解組和緩解組兩個組別設為因變量，未緩解組記為0，緩解組記為1；把抑郁程度、焦慮程度設為協變量，無抑郁狀態記為0，輕度抑郁記為1，中度抑郁記為2，重度抑郁記為3，焦慮程度同法記數。將二者代入二元Logistic回歸方程中進行分析，霍斯默-萊梅肖檢驗P= 0.532＞0.05，提示此次Logistic 回歸模型與數據吻合良好，以0 為參照，結果提示2 組的焦慮程度（中度）比較，差異有統計學意義（P＜0.01），抑郁程度不存在統計學差異（P＞0.05）。結果見表4。

表4 未緩解組與緩解組女性肝郁型失眠患者療效差異影響的多因素分析（1）Table 4 Multivariate analysis of the factors influencing the efficacy of female insomnia with liver-depression type in the non-remission group and remission group（1）

再分別以焦慮程度的1、2、3作為參照，結果提示以1 為參照時，2 組患者的焦慮程度（中度）比較，差異有統計學意義（P＜0.05）。結果見表5。

表5 未緩解組與緩解組女性肝郁型失眠患者療效差異影響的多因素分析（2）Table 5 Multivariate analysis of the factors influencing the efficacy of female insomnia with liver-depression type in the non-remission group and remission group（2）

3 討論

失眠屬于中醫學“不寐”的范疇。早在《黃帝內經》中就有失眠的相關記載，如“不得眠”“目不眠”“不得臥”等。在睡眠與覺醒機制方面，《黃帝內經·靈樞》曾有論述：“陽氣盡，陰氣盛，則目瞑，陰氣盡而陽氣甚，則寤。”指出正常的睡眠需要人體自身正常的陰陽交合，而不寐則是由于營衛不和、陽不入陰、陰陽失交引起。而少陽是陰陽營衛氣血運轉的樞紐，對于陰陽交合十分重要。張仲景的小柴胡湯可疏肝解郁，調理少陽樞機，以此方為基礎加入龍骨牡蠣重鎮安神，強化了對不寐的治療。再結合中醫對癥狀的認識，整體上看，焦慮屬陽，而柴胡加龍骨牡蠣湯能助陽入陰，進而調節睡眠。

焦慮是誘發失眠的常見因素[3]，同時近年來的多項研究也證明失眠是焦慮癥的獨立危險因素[21-24]。研究[25]表明，調節睡眠-覺醒循環的腺苷能系統在產生焦慮情緒的過程中發揮著重要的作用，同時乙酰膽堿、γ 氨基丁酸（GABA）等神經遞質也參與到焦慮情緒的調節中。可見睡眠的調節與產生焦慮的過程有著共同的神經生理學基礎。因此，抗焦慮在治療焦慮相關性失眠時可一舉兩得。而柴胡加龍骨牡蠣湯的抗焦慮作用已得到研究驗證，多項研究提示單用柴胡加龍骨牡蠣湯或聯用其他抗焦慮療法對廣泛性焦慮具有明確的治療作用[26-29]。王維勛等[30]的一項研究發現，柴胡加龍骨牡蠣湯加減可減輕焦慮模型小鼠的焦慮程度，但具體作用機制尚不明確；他的另一項研究[7]提示，柴胡加龍骨牡蠣湯加減可增加焦慮模型大鼠血單胺氧化酶（MAO）活力，降低模型大鼠腦組織5-羥色胺（5-HT）水平，推測柴胡加龍骨牡蠣湯可能通過影響MAO 活力和單胺類神經遞質改善焦慮情緒。

勾海燕等[31]的一項調查研究提示，失眠患者合并不同程度焦慮狀態，其中中度焦慮所占比例最高。結合本次研究結果可推測，在輕度焦慮時，焦慮對睡眠的影響可能是次要的，而當達到中度焦慮時，焦慮對睡眠的影響較為明顯，此時抗焦慮治療對阻斷“焦慮-失眠”惡性循環的作用亦愈明顯，更易產生緩解效果。

結合本次研究結果提示，相較于不伴有或伴有輕度焦慮的肝郁型女性失眠患者，柴胡加龍骨牡蠣湯加減對于伴有中度焦慮的女性肝郁型失眠患者短期療效更好。在臨床治療肝郁型女性失眠時，可結合患者焦慮程度進行處方用藥，若達到中度焦慮，可優先考慮以柴胡加龍骨牡蠣湯為主方進行加減，可能更易獲良效。

由于門診就診的肝郁型男性失眠患者人數較少，故未將不同性別納入研究范疇內，且本次研究為樣本量較小的單中心研究，故結論存在一定局限性。目前暫未發現柴胡加龍骨牡蠣治療不同程度焦慮的失眠患者的隨機對照試驗文獻報道，可在今后臨床研究中傾向于針對伴有不同程度焦慮的失眠癥進行隨機對照臨床試驗設計，以獲得更加真實及有力的研究數據，為該方的臨床推廣及療效預測提供依據，提高處方針對性。