唐氏固表方治療肺脾氣虛證兒童反復呼吸道感染的臨床研究

蘆小葉， 趙鋆， 金鶯， 劉怡菁， 楊楚文， 馬春艷

[1.上海中醫藥大學附屬曙光醫院兒科，上海 201203；2.浙江中醫藥大學附屬第一醫院（浙江省中醫院），浙江杭州 310006；3.上海市松江區方塔中醫醫院，上海 201699）]

兒童反復呼吸道感染（recurrent respiratory tract infection，RRTI）是指1 年以內發生上、下呼吸道感染的次數頻繁，明顯超出正常范圍[1]。據報道[2]，我國兒科門診以呼吸道感染患兒居多，其中RRTI 患兒發病率達20% ～30%。盡管該病屬于兒科最常見的疾病，臨床研究較多，但是病理機制仍不明確。目前普遍認為免疫功能紊亂或低下是其主要病因，可由各種因素誘發，導致部分患兒反復感染。且其有效的藥物較少，西醫以免疫調節劑及對癥處理作為主要治療方案，但無法明顯降低患兒的發病率。中醫學在對小兒外感熱病的治療方面積累了豐富的經驗，如元代危亦林創制的玉屏風散對RRTI 患兒有較好的療效，但仍有優化提升的空間。上海市名中醫唐為勇教授依據RRTI 伴有汗證、脾胃不足的新特點，在玉屏風散的基礎上，加用了益氣健脾的四君子湯與固表止汗的黃芪桂枝五物湯，創制了唐氏固表方，用于小兒RRTI 及肺炎恢復期、哮喘緩解期等疾病的治療，常獲較為滿意的療效。本研究基于前期的臨床經驗積累，通過使用唐氏固表方和玉屏風顆粒對肺脾氣虛證RRTI 患兒為期2 個月的干預，采用多中心、隨機、單盲、陽性對照的方法，觀察2組患兒的臨床綜合療效及其對中醫證候積分和免疫功能的影響，以評價唐氏固表方對肺脾氣虛證RRTI 患兒的治療作用，從而為其臨床運用和推廣提供可靠的依據，現將研究結果報道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象及分組選取2018 年12 月1 日至2020 年12 月31 日就診于上海中醫藥大學附屬曙光醫院、上海中醫藥大學附屬龍華醫院、上海中醫藥大學附屬岳陽中西醫結合醫院、上海市中醫醫院4 家三級甲等醫院兒科門診的肺脾氣虛證RRTI患兒，共300 例。使用分層區組隨機化法將300 例患兒隨機分為治療組和對照組，每組各150例。

1.2 診斷標準

1.2.1 西醫診斷標準 參照中華醫學會兒科學分會呼吸學組2008 年發布的《反復呼吸道感染的臨床概念和處理原則》[3]中關于RRTI的診斷標準。

1.2.2 中醫辨證標準 參照《中醫兒科學》[4]、《中華人民共和國國家標準·中醫臨床診療術語·證候部分（GB/T1675.2-2021）》[5]的相關內容制定RRTI肺脾氣虛證的辨證標準：體弱易感及具備以下氣虛證候3 項或3 項以上者：①自汗多；②面色少華；③納呆食少；④倦怠乏力；⑤便溏；⑥舌淡；⑦脈細無力，指紋淡。

1.3 納入標準①符合上述RRTI 的西醫診斷標準；②符合上述肺脾氣虛證的中醫辨證標準；③年齡在3～7 周歲之間，性別不限；④目前未接受任何治療；⑤家長及患兒能配合治療，并且已簽署知情同意書的患兒。

1.4 排除標準①不符合納入標準的患兒；②患有原發性免疫缺陷病、獲得性免疫缺陷綜合征（AIDS）、先天性呼吸道畸形、先天纖毛不動綜合征、胃食管反流病（GERD）等嚴重原發病的患兒；③合并有心、肝、腎、消化及造血系統等嚴重原發性疾病的患兒；④因其他原因無法堅持治療或無法配合治療的患兒；⑤試驗過程中依從性差，未按規定劑量、次數服藥，或資料不全，影響療效判定的患兒。

1.5 脫落與剔除標準①試驗過程中出現嚴重不良事件、過敏反應、并發癥等，經研究者判斷，不宜繼續接受試驗的患兒；②因試驗過程中出現其他疾病而影響試驗結果的患兒；③由于各種原因，中途主動退出或者失訪的患兒。

1.6 治療方法

1.6.1 治療組 給予唐氏固表方治療。唐氏固表方的中藥組成包括：生黃芪9 g、黨參9 g、生白術9 g、防風6 g、姜半夏6 g、茯苓9 g、陳皮6 g、生甘草3 g、烏梅9 g、桂枝6 g、白芍9 g、黃芩9 g、五味子6 g、大棗9 g、生姜3 g。上述中藥由各醫院中藥房提供。每日1 劑，常規煎取藥汁200 mL，分2 次服用，其中，3～4 歲患兒每日服1/3 劑，5～7 歲患兒每日服1/2 劑。療程為2 個月并隨訪12 個月。

1.6.2 對照組 給予玉屏風顆粒治療。用法：玉屏風顆粒（國藥集團廣東環球制藥有限公司生產，批準文號：國藥準字Z10930036），3～4 歲患兒每日7.5 g，5～7歲患兒每日15 g，分3次服用，溫開水沖服。療程為2個月并隨訪12個月。

1.7 觀察指標及療效評價標準

1.7.1 中醫證候評分 參照2002年《中藥新藥臨床研究指導原則（試行）》[6]制定中醫證候評分量表，根據證候的嚴重程度分無、輕度、中度、重度4 級，主癥分別計為0、2、4、6 分，次癥分別計為0、1、2、3 分，各項中醫證候評分之和為其中醫證候積分。觀察2組患兒治療前、治療后及治療后3 個月、6 個月和12 個月隨訪時中醫證候積分的變化情況。

1.7.2 免疫功能指標檢測 分別于治療前和治療后對上海中醫藥大學附屬曙光醫院兒科收治的61 例患兒（其中治療組31 例，對照組30 例）的T 細胞亞群CD3+、CD4+、CD8+及免疫球蛋白IgG、IgA、IgM、IgE 進行檢測。觀察2 組患兒治療前后各項免疫功能指標的變化情況。

1.7.3 療效評價標準 參照2002年《中藥新藥臨床研究指導原則（試行）》[6]及國內相關研究[7-8]制定。治愈：患兒發病已不符合反復呼吸道感染的一年內診斷標準，證候積分減少率≥90%；顯效：患兒的癥狀體征明顯減輕，1 年內感染次數減少2/3 以上，60% ≤證候積分減少率＜90%；有效：患兒的癥狀體征均有好轉，1 年內感染次數減少1/3 以上但不足2/3，30% ≤證候積分減少率＜60%；無效：患兒的癥狀體征無明顯改善，1 年內感染次數減少不足1/3，證候積分減少率＜30%。證候積分減少率=（治療前證候積分-治療后證候積分）/治療前證候積分×100%；總有效率=（治愈例數+顯效例數+有效例數）/總病例數×100%。

1.8 統計方法應用SPSS 26.0統計軟件進行數據的統計分析。計量資料用均數± 標準差（±s）表示，治療前后多個時間點比較采用廣義估計方程及兩因素重復測量方差分析，兩兩比較采用t檢驗；計數資料用率或構成比表示，組間比較采用χ2檢驗，等級資料組間比較采用Mann-Whitney 秩和檢驗。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 2 組患兒的脫落情況及基線資料比較治療過程中，治療組脫落8 例，對照組脫落7 例，總脫落率為5%，完成治療285 例，其中，治療組142 例，對照組143 例。完成第一次隨訪269 例，完成第二次隨訪261 例，完成第三次隨訪257 例（包括治療組127 例和對照組130 例）。基線資料方面，治療組142 例患兒中，男79 例，女63 例；年齡3～7 周歲，平均年齡5.3 歲。對照組143 例患兒中，男85例，女58例；年齡3～7周歲，平均年齡5.0歲。2 組患兒的性別、年齡等基線資料比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。

2.2 2 組患兒的臨床療效比較表1 結果顯示：經隨訪12 個月，治療組的總有效率為99.21%（126/127），對照組為87.69%（114/130），組間比較，治療組的總有效率（χ2檢驗）和總體療效（秩和檢驗）均明顯優于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.01）。

表1 2組肺脾氣虛證反復呼吸道感染（RRTI）患兒臨床療效比較Table 1 Comparison of clinical efficacy between the two groups of children with recurrent respiratory tract infection（RRTI）of lung-qi and spleen-qi deficiency type[例（%）]

2.3 2組患兒治療前后中醫證候積分比較表2結果顯示：經重復測量方差分析，2 組的時間效應和組間效應差異均有統計學意義（P＜0.001）。治療前，2 組患兒的中醫證候積分比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。治療后及治療后3 個月、6 個月和12 個月隨訪時，2 組患兒的中醫證候積分均較治療前明顯降低（P＜0.05），且隨著時間延長均呈逐漸遞減的趨勢；組間比較，治療組在治療后3 個月、6 個月和12 個月隨訪時的降低幅度均明顯優于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.01）。

表2 2組肺脾氣虛證反復呼吸道感染（RRTI）患兒治療前后中醫證候積分比較Table 2 Comparison of TCM syndrome scores between the two groups of children with recurrent respiratory tract infection（RRTI）of lung-qi and spleen-qi deficiency type before and after treatment（±s，分）

表2 2組肺脾氣虛證反復呼吸道感染（RRTI）患兒治療前后中醫證候積分比較Table 2 Comparison of TCM syndrome scores between the two groups of children with recurrent respiratory tract infection（RRTI）of lung-qi and spleen-qi deficiency type before and after treatment（±s，分）

注：①P＜0.05，與治療前比較；②P＜0.01，與對照組同期比較

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2.4 2組患兒治療前后免疫球蛋白指標比較表3結果顯示：治療前，2 組患兒血清IgG、IgA、IgM、IgE 等免疫球蛋白指標比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。治療后，2 組患兒血清IgA 水平均較治療前明顯升高（P＜0.05），血清IgE 水平均較治療前明顯降低（P＜0.05），且治療組血清IgA 水平的升高幅度及血清IgE 水平的降低幅度均明顯優于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.01）；而2 組患兒血清IgG、IgM 水平治療前后及組間比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。

表3 2組肺脾氣虛證反復呼吸道感染（RRTI）患兒治療前后免疫球蛋白指標比較Table 3 Comparison of immunoglobulin indicators between the two groups of children with recurrent respiratory tract infection（RRTI）of lung-qi and spleen-qi deficiency type before and after treatment（±s）

表3 2組肺脾氣虛證反復呼吸道感染（RRTI）患兒治療前后免疫球蛋白指標比較Table 3 Comparison of immunoglobulin indicators between the two groups of children with recurrent respiratory tract infection（RRTI）of lung-qi and spleen-qi deficiency type before and after treatment（±s）

注：①P＜0.05，與治療前比較；②P＜0.01，與對照組治療后比較

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2.5 2 組患兒治療前后T細胞亞群變化情況比較表4 結果顯示：治療前，2 組患兒的T 細胞亞群CD3+、CD4+、CD8+水平比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。治療后，2 組患兒的T 細胞亞群CD3+、CD8+水平均較治療前明顯升高（P＜0.05），且治療組的升高幅度均明顯優于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.01）；而2 組患兒的CD4+水平治療前后及組間比較差異均無統計學意義（P＞0.05）。

表4 2組肺脾氣虛證反復呼吸道感染（RRTI）患兒治療前后T細胞亞群比較Table 4 Comparison of T-cell subsets between the two groups of children with recurrent respiratory tract infection（RRTI）of lung-qi and spleen-qi deficiency type before and after treatment（±s）

表4 2組肺脾氣虛證反復呼吸道感染（RRTI）患兒治療前后T細胞亞群比較Table 4 Comparison of T-cell subsets between the two groups of children with recurrent respiratory tract infection（RRTI）of lung-qi and spleen-qi deficiency type before and after treatment（±s）

注：①P＜0.05，與治療前比較；②P＜0.01，與對照組治療后比較

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3 討論

兒童反復呼吸道感染（RRTI）多見于學齡前兒童，隨著年齡的增長，發病率逐年降低。據中國醫師協會兒科醫師分會發布的《兒童反復上呼吸道感染臨床診治管理專家共識》[9]報道，發達國家有高達25%的1 歲以下兒童患有RRTI，有18%的1～4 歲兒童患有RRTI，每年因RRTI 死亡的5 歲以下兒童有1 000 萬例，其中發展中國家占90%；而我國RRTI 患兒日就診量占呼吸系統疾病日門診量的比例高達10%～20%。RRTI 的特點是反復發作，病程長，不僅給患兒家長及社會帶來沉重的經濟負擔，而且還增加了兒童成年后罹患慢性肺病的風險，長此以往，也嚴重影響患兒的身心健康和成長。因此，RRTI 已成為重要的臨床問題之一。

就現代醫學而言，RRTI 的發病機制尚不明確，多數醫家認為是多種因素交互作用的結果。RRTI 除了與患兒自身生理因素有關外，也與大氣污染、免疫功能低下、藥物使用不當、情緒、喂養方式、病原微生物長期感染、微量元素及各類維生素缺乏等因素有關，其中免疫功能紊亂或低下被認為是最主要的病因。因此，現代醫學除急性期采用抗生素、激素等治療外，主要采用免疫增強劑治療，其目的就是為了增強特異性和非特異性細胞及體液免疫功能，促使機體自動清除病原，以減少RRTI 發生。西藥治療雖能快速緩解復感癥狀，但由于抗生素、激素等大量反復應用于患兒，致使細菌產生耐藥性，進而導致患兒免疫功能降低，機體更加易感，形成惡性循環，因此探尋一種無不良藥物反應且能標本兼治的有效防治方案具有重要的臨床價值[10]。

中醫學在治療外感疾病方面積累了十分豐富的經驗，玉屏風散就是其中的代表方之一。《黃帝內經》（以下簡稱《內經》）云：“陽者，衛外而為固也”；《靈樞》曰：“衛氣者，所以溫分肉，充皮膚，肥腠理，司開闔者也”。兒童因發育尚未成熟，肌膚腠理不固，形體未充，屬“形不足”之人。遵《內經》“形不足者，溫之以氣”的治療原則，宜采用黃芪補氣、專固肌表，白術益脾，防風祛風，以發揮玉屏風散的益氣固表效應。該方是兒科用于防治RRTI、過敏性鼻炎以及腎小球腎炎的公認有效處方。藥理研究[11]表明，玉屏風散具有調節機體免疫力和抗感染的作用，能夠通過調節分泌型免疫球蛋白A（sIgA）的分泌而發揮保護呼吸道黏膜的作用。因此，本研究選取玉屏風顆粒進行對照觀察。

RRTI 兒童體質各異，但臨床發現以肺脾氣虛證型居多，唐為勇教授據此創制了唐氏固表方，該方蘊涵玉屏風散、四君子湯、黃芪桂枝五物湯等經典方藥，具有益氣健脾、固表止汗等功效，主治小兒肺系疾病，包括反復呼吸道感染病史、肺炎恢復期或哮喘緩解期，以及自汗、盜汗等疾病，療效顯著，安全無毒，充分體現了“既病防變”“病后防復”的治療理念[12]。其中核心組方玉屏風散由元代醫家危亦林所創，被近代中醫臨床稱為“中藥免疫調節劑”，可以通過調節炎癥反應和吞噬作用來治療免疫系統疾病[13]。玉屏風散所含中藥成分可清除自由基，抑制脂質過氧化，穩定細胞膜，增強機體抗氧能力，降低炎性細胞因子的釋放[14]。四君子湯可通過多系統、多因素共同作用來發揮療效，具有調節胃腸功能、增強免疫功能和改善微循環等作用[15]，本方加半夏、陳皮，則化裁為六君子湯，具有健脾益氣、化痰燥濕之功效，適用于多種疾病的痰多體弱患兒。玉屏風、四君子二方合用，是針對小兒“肺常不足”“脾常不足”的特點，同時脾土與肺金為母子相生關系，故有肺脾同治之意。臨床中小兒RRTI、哮喘緩解期、肺炎恢復期、單純自汗證等均適用之[12]。黃芪桂枝五物湯具有抗氧化應激和清除自由基功效[16]，可降低小兒反復呼吸道感染的發病頻率，縮短病程，是防治小兒RRTI 的有效方劑[17]。綜合分析，相比玉屏風散，唐氏固表方增強了益氣健脾、固表止汗的藥物，更加符合當代兒童RRTI 的證候特點，是其療效優于玉屏風散的藥物基礎。

本研究結果顯示：在療效方面，經隨訪12 個月，治療組的總有效率為99.21%（126/127），對照組為87.69%（114/130），組間比較，治療組的總有效率（χ2檢驗）和總體療效（秩和檢驗）均明顯優于對照組（P＜0.01）。在中醫證候積分方面，治療后及治療后3 個月、6 個月和12 個月隨訪時，2 組患兒的中醫證候積分均較治療前明顯降低（P＜0.05），且隨著時間延長均呈逐漸遞減的趨勢；組間比較，治療組在治療后3 個月、6 個月和12 個月隨訪時的降低幅度均明顯優于對照組（P＜0.01）。提示唐氏固表方在減少疾病發作次數，改善面色少華、形體消瘦、氣短、少氣懶言、四肢不溫、咽中有痰、咳嗽、食少、多汗、自汗等肺脾兩虛證候和減輕疾病嚴重程度方面明顯優于玉屏風顆粒。

本研究結果還顯示：在免疫球蛋白方面，治療后，2 組患兒血清IgA 水平均較治療前明顯升高（P＜0.05），血清IgE 水平均較治療前明顯降低（P＜0.05），且治療組血清IgA 水平的升高幅度及血清IgE 水平的降低幅度均明顯優于對照組（P＜0.01）。在T 細胞亞群方面，治療后，2 組患兒的T 細胞亞群CD3+、CD8+水平均較治療前明顯升高（P＜0.05），且治療組的升高幅度均明顯優于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.01）。提示唐氏固表方可能通過調節免疫紊亂以增強患兒的免疫功能，以降低易感率，較快緩解病情，從而發揮了較高的臨床療效。

綜上所述，唐氏固表方治療肺脾氣虛證RRTI患兒療效確切，其機制可能與提高機體免疫功能有關。