治療泌尿系結石專利中藥復方的用藥規律探討

萬佩君， 魯凌飛， 熊國良

（1.廣州中醫藥大學第四臨床醫學院，廣東深圳 518033；2.深圳市中醫院，廣東深圳 518033）

泌尿系結石是指尿液中的鹽類如草酸鹽、碳酸鹽、磷酸鹽因尿液的酸堿平衡狀態被打破，從而析出并沉淀形成的結晶[1]。泌尿系統結石是泌尿外科的常見病和多發病，我國人群中泌尿系結石的患病率為1%～5%，其中近1/4 ～1/3的患者需要住院接受治療。泌尿系結石患者經手術或非手術治療之后仍存在較高的復發率，并且治療之后1 ～3 年時是復發的高峰期，近年來其復發率有逐年升高的趨勢[2]。泌尿系結石若不及時治療，可進一步發展從而引起泌尿系梗阻及炎癥，導致腎功能下降甚至腎功能衰竭[3]。

泌尿系結石可歸屬于中醫的“石淋”“砂淋”等范疇。大多數醫家認為石淋之辨治以熱立論，發病涉及濕熱傷腎、房室過勞、抑郁氣滯、醇酒厚味等因素，但其根本病機歸結于腎虛為本，濕熱為標，血瘀氣滯貫穿始終[4]。腎氣虧虛，久之亦可傷及脾胃，腎失主水，脾失運化，氣化不利，尿液生成與排泄失常，使水濕邪熱蘊結于腎與膀胱。濕熱蘊結，積熱煎熬，煉水為石，形成砂石；結石堵塞尿路，不通則痛；熱傷血絡則出現血尿。砂石乃有形之物，既可阻塞尿道，又可致氣機郁滯，血停濕聚。

中醫藥在治療泌尿系結石方面有一定的優勢，且取得了良好的效果。本研究收集經臨床或藥理研究驗證有效并獲得發明專利的治療泌尿系結石的中藥復方，整理并錄入中醫傳承輔助平臺（V2.5）進行數據挖掘分析，以期為中藥治療泌尿系結石提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源及檢索策略本數據挖掘納入的資料均來源于國家專利數據庫自建庫以來至2022 年8 月公布的具有治療泌尿系結石作用的中藥復方。國家專利數據庫所收錄之中藥復方，均為經臨床實踐或藥理實驗證實有效的專利。

檢索策略如下：登錄國家知識產權局網頁（http://www.cnipa.gov.cn/），運用高級檢索功能，分別以發明名稱為“中藥and 泌尿系結石”及“中藥and 輸尿管結石”及“中藥and 尿路結石”及“中藥and 膀胱結石”及“中藥and 腎結石”生成檢索式進行檢索，逐一閱讀專利說明書內容，根據納入與排除標準，篩選出符合本研究的中藥復方專利。

1.2 資料篩選納入以下中藥復方專利資料：相關專利的說明書摘要中，明確指出該中藥復方具有治療泌尿系結石的作用，且為內服方，包括湯劑、散劑、膏劑、顆粒劑、片劑等。排除以下專利資料：飲品類專利、食品類專利，以及外用方如足浴方、香包等。

1.3 數據的規范化處理根據《中華人民共和國藥典》[5]對錄入的中藥名稱進行規范化，如將“仙靈脾”規范為“淫羊藿”等。

1.4 數據分析方法將納入的中藥復方由雙人分別錄入Microsoft Excel 表中，并進行交叉核對。根據數據規范化處理原則對中藥名進行統一后，導入由中國中醫科學院中藥研究所提供的中醫傳承輔助平臺（V2.5），采用平臺提供的“統計報表”及“數據分析”功能進行治療泌尿系結石中藥復方的藥物頻數統計、藥物關聯規則分析、核心藥物組合及潛在新方分析等[6]。

2 結果

2.1 用藥頻數統計共納入治療泌尿系結石的專利中藥復方308 首，包含443 味中藥，其中用藥頻次居前10 位的中藥為金錢草、雞內金、海金沙、石韋、甘草、牛膝、滑石、車前子、瞿麥、冬葵子。其中用藥頻次≥45 次的中藥共有16 味，結果見表1。

表1 治療泌尿系結石專利中藥復方中頻次≥45次的中藥分布Table 1 Distribution of the herbs with the medication frequency being or over 45 times in the patented Chinese medicine compound prescriptions for the treatment of urinary calculi

2.2 藥物組合及藥物的關聯規則分析根據Apriori 算法[7]，支持度設置較低時，能較全面地展示藥物使用規律，故設置支持度≥0.1，置信度≥0.65。基于中醫傳承輔助平臺（V2.5）的“組方規則”分析[8]，得到支持度≥0.1 的藥物組合共27 個，結果見表2。其中居前4位的藥物組合分別為“雞內金，金錢草”“海金沙，金錢草”“雞內金，海金沙”“石韋，金錢草”。置信度≥0.65 的藥物關聯規則有18個，結果見表3；將藥物之間的關聯性進行網絡展示，結果見圖1。

圖1 治療泌尿系結石專利中藥復方的藥物關聯規則分析結果的網絡化展示（置信度≥0.65）Figure 1 Network diagram for the analysis results of the herbal association rules in the patented Chinese medicine compound prescriptions for the treatment of urinary calculi（confidence≥0.65）

表2 治療泌尿系結石專利中藥復方的藥物組合（支持度≥0.1）Table 2 Herbal combinations in the patented Chinese medicine compound prescriptions for the treatment of urinary calculi（support ≥0.1）

表3 治療泌尿系結石專利中藥復方的藥物關聯規則分析（置信度≥0.65）Table 3 Analysis of herbal association rules in the patented Chinese medicine compound prescriptions for the treatment of urinary calculi（confidence≥0.65）

2.3 核心藥物組合及潛在新方分析根據復雜系統熵聚類法，當設置相關度為6，懲罰度為3 時，得到的核心藥物組合及新方組合較符合臨床實際[8]，最后衍化得到23 個核心藥物組合（表4）及8 個新方組合（表5、圖2）。

圖2 治療泌尿系結石專利中藥復方藥物的新方組合的網絡化展示Figure 2 Network diagram of the new candidate recipes obtained from the herbs of the patented Chinese medicine compound prescriptions for the treatment of urinary calculi

表4 治療泌尿系結石專利中藥復方的核心藥物組合Table 4 Core herbal combinations in the patented Chinese medicine compound prescriptions for the treatment of urinary calculi

表5 治療泌尿系結石專利中藥復方藥物的新方組合Table 5 New candidate recipes obtained from the herbs of the patented Chinese medicine compound prescriptions for the treatment of urinary calculi

3 討論

3.1 用藥頻次統計分析泌尿系結石可歸屬于中醫的“石淋”“砂淋”等范疇。石淋的中西醫結合診療共識將其分為急性期及緩解期，中醫辨證可分為濕熱下注型、氣滯血瘀型、腎氣虧虛型、腎陰虧虛型、腎陽虧虛型[9]。本數據挖掘結果顯示，治療泌尿系結石的專利中藥復方中，使用頻次較高的藥物以利水滲濕、清熱祛濕、理氣活血、補虛為主，且以利水滲濕藥為首。前16 味高頻藥物包括金錢草、雞內金、海金沙、石韋、甘草、牛膝、滑石、車前子、瞿麥、冬葵子、茯苓、澤瀉、木通、萹蓄、黃芪、大黃，其中大部分為利水滲濕藥。 其中的金錢草、雞內金、海金沙素有“三金”之稱，具有利尿通淋、清熱祛濕的功效，配合“二石”（石韋、滑石），是治療急性期石淋的代表性藥物。急性期石淋患者還易出現大腸傳導功能失常，可出現大便不通等癥狀，因此常用大黃通腑泄濁[10]。利水滲濕藥的藥性多寒涼，利水同時又可兼清熱。臨床上，石淋患者多因腰痛前來就診，此時多處于急性期，故多見濕熱下注證。研究[11]認為，治療淋證的主要治法為利水通淋，本數據挖掘得到的高頻藥物亦體現了這一治療原則。

高頻藥物中還包含黃芪、牛膝、茯苓、甘草等補益脾腎之藥物。黃芪善補肺脾之氣，且可固腎調精，氣升水降從而利小便；牛膝補益腎氣兼可利水消腫，配伍茯苓、澤瀉、甘草益氣利水。茯苓可使氣化正常，清濁分利，氣血暢達，從而有利于砂石的排出，有效緩解疼痛及改善小便狀況[12]。以上藥物亦可達到理氣活血的功效，適用于石淋日久見血瘀證者。

石淋虛證多見于緩解期，其調養以補益腎氣、健脾利水為主。由此可知，治療石淋不僅需治濕治熱，也需注重久病后虛證的調養。

高頻藥物中，不少藥物兼入血分，可消石止痛、涼血止血，如金錢草[13]、石韋、海金沙、大黃、牛膝等。這些藥物在臨床可延伸用于因結石久滯不下而出現的血淋。

3.2 藥物組合及關聯規則分析藥物組合及關聯規大多包含“三金”（金錢草、海金沙、雞內金）之一及“二石”（石韋、滑石）之一，且藥物組合的功效以利尿通淋為主，這與挖掘得到的高頻藥物的結果一致。金錢草通淋祛濕、清熱利尿，溶石排石，是治療泌尿系結石的要藥。現代藥理研究表明，金錢草有利尿、抗炎、鎮痛作用[14]，其有效成分能溶解腎組織中的草酸鈣結晶，有效減少草酸鈣結石的形成[15]。海金沙具有清熱利濕、通淋止痛之效。近代名醫張錫純謂雞內金為“雞之脾胃也”，不但能消脾胃之積，其他各臟腑之積皆能消之[16]。雞內金配合車前子、瞿麥、滑石等清利濕熱、利水通淋的藥物，有利于結石的排出。

結石的形成歷時較長，久病則傷腎。另外，西醫的手術治療或碎石治療以及中醫清利濕熱所用的苦寒藥物，皆可傷及腎及脾胃。故無論結石病程的長短，均應適當補益脾腎。從“牛膝-金錢草”“海金沙-牛膝”“茯苓-金錢草”等高頻藥物組合可知，治療石淋常用牛膝、茯苓補益脾腎。牛膝補瀉兼施，既可補益肝腎，更能利水通淋，尤可排石下行，一藥三用。牛膝的有效成分具有鎮痛抗炎的功效[17]，能在一定程度上緩解腰痛等癥狀。茯苓利水滲濕，健脾寧心，現代研究表明茯苓的有效成分具有促進水液代謝的作用[18]。臨床治療結石患者，加用茯苓可降低尿液中的草酸鈣含量[19]。

3.3 潛在新方組合分析基于聚類分析的結果衍化得到8個新方組合。新方組合1（茜草、石斛、火炭母、覆盆子）中的茜草涼血止血、活血化瘀，石斛補腎益氣，火炭母益氣行血、清熱利濕、涼血解毒[20]，覆盆子補腎益氣、強精固腎。研究[21]顯示，茜草、覆盆子的水提物對草酸鈣在腎臟中的沉積具有顯著的預防作用，可有效抑制結石的形成。以上諸藥兼多種功效，可益腎活血，化瘀排石，并能有效防治結石的復發。因此新方組合1可用于治療石淋后期兼腎虛、氣滯血瘀者，且能預防結石的復發。

新方組合2（皂角刺、莪術、三棱、胡桃仁）中的皂角刺擅活血通絡，消腫。三棱、莪術合用，可破血逐瘀、行氣止痛，多用于積久而見瘀血者[22]。胡桃仁益氣養血，活血祛瘀，祛瘀而不傷正，兼潤腸通便，加強通腑排石功效。全方合用，共奏破瘀排石、益氣養血之效，使破血消癥同時又不傷正，適用于石淋氣滯血瘀型的患者；亦可用于嵌頓性結石患者而見腰部絞痛、結石久滯不下，或頻發腎絞痛和腎積水者。

新方組合3（木通、萹蓄、梔子、海金沙、金錢草、雞內金、滑石）中的木通、萹蓄、梔子、滑石均為八正散的組成藥物。八正散是中醫治療淋證的經典方。萹蓄善清利膀胱之熱，引濕熱下行；滑石、木通均能清熱祛濕、利尿通淋；梔子通瀉三焦之火，清熱涼血而止血。針對石淋，可加用金錢草、海金沙、雞內金。研究[23]顯示，清熱祛濕法能有效改善尿路感染癥狀，而且能減少尿中紅細胞、白細胞計數等。本新方組合可用于石淋急性期濕熱證的患者，對結石引起的腰痛、尿痛、尿急、尿閉脹悶也有較好的療效。

活動期結石梗阻于輸尿管或尿道，氣行不暢，水道受阻，濕邪泛濫，出現腎臟積水或下肢水腫，應盡早解除梗阻，中藥治療以利尿通淋消腫為法；若未能及早解除梗阻，腎臟長期積水，可影響腎功能。新方組合4（白茅根、貓須草、地膚子、玉米須、仙茅）中的白茅根、地膚子、玉米須利尿消腫、清熱祛濕，有助于患者排出多余的水分，常用于治療急慢性腎炎、水腫等病癥；貓須草具有利尿祛濕、凈腎排毒、消炎止痛的功效。研究[24]顯示，貓須草能有效降低尿酸且對腎功能有一定的保護作用。仙茅性辛溫，具有補腎壯陽、祛寒除濕的作用，避免使用大量苦寒藥物傷及正氣。全方共奏利尿消腫、凈腎排毒等作用，可用于治療梗阻性結石引起的急性腎積水及下肢水腫。

泌尿系結石合并感染出現發熱、畏寒甚至出現膿尿、敗血癥等，辨證多為濕熱瘀阻，或熱毒熾盛，此階段治療原則以清熱解毒、利水通淋為主。新方組合5（金銀花、丹參、半邊蓮、豬苓、延胡索）中的金銀花具有清熱解毒、疏散風熱之功；半邊蓮清熱解毒、利尿消腫，適用于熱毒諸癥，臨床上可治療各種急性炎癥；丹參活血涼血，有清瘀熱、消癰腫之功，與金銀花、半邊蓮等清熱解毒藥相配伍，可治療瘡瘍癰腫之紅腫熱痛；豬苓通淋消腫滿，除濕利小便[25]。延胡索行氣止痛，專治一身上下諸痛。全方共奏清熱解毒、利尿消腫、行氣止痛之功，可用于治療臨床因結石梗阻引起的高熱感染甚至休克等病癥。

石淋日久，易損傷腎氣，氣損及陽，加之臨床常用的清熱之劑，多損傷陽氣。腎陽不足，蒸騰氣化失司，水氣互結，又加重石淋。此時治療石淋在注重祛濕排石的同時，溫補腎陽也是必不可缺。新方組合6（肉桂、鹿角霜、干姜、附子、狗脊）中的肉桂、附子補火助陽，散寒止痛，干姜溫中散寒，以上三藥均為溫里藥。三藥配伍，相需為用，溫陽散寒、溫補脾腎之效極為強勁。鹿角霜補腎止血，狗脊補肝腎、強筋骨。全方以補代通，溫補腎陽，可使氣化蒸騰有力，腎氣化功能得以恢復，增溫腎行滯之力，如此則可行水推石趨下而出。本新方組合適用于石淋日久不愈或過用寒涼之品而已傷陽氣患者，多表現為腰脹痛、怕冷、便溏等病癥。

國醫大師張琪言：“凡結石停留必使氣血阻遏，而結石之排出又必賴氣血之宣通以推動之。”故石淋的治療過程中常配伍疏肝行氣藥，肝氣得舒，三焦通利，氣通水行，氣得化則石可出[26]。新方組合7（香附、川楝子、柴胡、白芍、當歸）中的柴胡清輕，長于疏達走竄，為疏肝解郁之佳品；白芍以補養陰血見長，柔肝平肝。柴胡配伍白芍，一舒一斂；現代藥理研究[27]表明，柴胡與白芍可提高肝臟血液循環強度、保肝護肝。香附、川楝子疏肝理氣止痛，當歸養血補虛。全方共奏疏肝、理氣、止痛、養血、補虛之效，適用于臨床石淋兼見氣滯血瘀或兼見肝血虧虛之病癥。

結石移動易損傷尿路黏膜或者繼發感染，常出現血尿的癥狀。新方組合8（小薊、路路通、空心蓮子草、倒提壺）中的小薊可涼血止血，散瘀解毒消癰，長于除血分之熱。路路通歸肝腎經，可祛風通絡、利水除濕，具有一定的抑菌的作用[28]。空心蓮子草的主要功效為清熱解毒利尿。倒提壺俗稱“狗屎花”，具有散瘀止血、清熱利濕、消腫散結等功效，可用治小兒肺炎、泌尿道感染等。新方組合8對于結石引起的血尿、泌尿系感染具有較好的功效。

高頻藥物統計、關聯規則分析、新方組合挖掘結果皆顯示，治療石淋以利尿通淋、清熱祛濕、理氣活血化瘀、補腎健脾益氣為主，臨床用藥與石淋的“濕、熱、瘀、虛”的病機特點基本相符，也與臨床石淋患者腰痛、尿血、尿頻、尿痛、腰酸乏力等癥狀相契合。

4 總結

本數據挖掘通過檢索國家專利數據庫中收錄的治療泌尿系結石的中藥復方，基于中醫傳承輔助平臺的數據統計與分析功能，挖掘得到治療泌尿系結石的高頻藥物、藥物關聯規則和新方組合。結果顯示，中醫治療石淋針對其“熱、濕、瘀、虛”的病機特點，注重祛邪扶正，標本同治，攻補兼施；祛邪以清熱祛濕、利尿通淋、理氣活血化瘀為法，扶正以補腎健脾、益氣攝精為法。挖掘得到的新方組合可為防治和延緩石淋病變的發生發展提供參考，可為今后泌尿系結石的臨床用藥及中藥新方研發提供思路及方向。