全膝關節置換術后慢性疼痛危險因素的Meta分析

張憲發，劉闊淪，李濤，肖龍濤，王晶

全膝關節置換術(total knee arthroplasty，TKA)已被證實是治療膝骨關節炎(osteoarthritis，OA)的一種可靠有效的手術方式，能明顯減輕患者肢體疼痛，改善患者機體功能及生活質量，但TKA術后慢性疼痛(chronic postsurgical pain，CPSP)已成為臨床骨科醫師日趨關注的問題[1]。目前國際疼痛研究協會(international association for the study of pain，IASP)將CPSP定義為術后至少持續3個月的中度至重度疼痛[2]。據研究表明[3]，在所有接受TKA的患者中CPSP的發生率為20%～44%，對患者的日常活動和生活質量產生了較為嚴重的影響，增加了心理困擾，并且增加了醫療衛生系統的經濟成本。由于慢性疼痛治療困難且成本高昂，現有的預防CPSP的藥物治療效果不佳，因此有必要確定可改變的風險因素，以便于制定更好的預防策略并降低治療風險。至今為止，神經性疼痛、中樞敏化、肌筋膜疼痛、手術操作和假體不穩定等因素已被認為是導致全膝關節置換術后慢性疼痛的已知原因[4]。然而目前對于CPSP治療方案的選擇是有限的，并且缺乏非手術治療的替代治療方案。盡管現在對于CPSP的流行病學知識的認識有所提高，但對發生CPSP的危險因素知之甚少。CPSP危險因素眾多，主要包括年齡、性別、種族、合并糖尿病或高血壓、文化教育水平、住院時間、手術操作時間、BMI指數、WOMAC骨性關節炎指數、NRS疼痛評分等，但各研究分析的危險因素不一致，同時所得出的研究結論也存在不同差異[5]。因此，本研究通過Meta分析探究人工全膝關節置換術后慢性疼痛的危險因素，以期為臨床醫師盡早豐富TKA術后CPSP相關知識并防止其進一步發展提供相應參考，從而為指導術前干預和術后護理提供相關循證醫學依據。本研究的目的在于在一定程度上指導臨床醫師針對性識別有風險的患者，并根據患者的風險因素提供預防性藥物和非藥物治療[6]，為降低CPSP發病率尋求潛在的方法。

1 資料和方法

1.1 文獻檢索策略 由第一、二作者檢索中國知網、萬方數據庫、維普網、PubMed、Embase、Cochrane Library、Web of Science等數據庫，檢索時間為建庫至2023 年6 月。檢索詞英文檢索詞為“total knee arthroplasty”“TKA”“chronic postsurgical pain”“CPSP”“risk factors”，中文檢索詞為“全膝關節置換”“術后慢性疼痛”“危險因素”。

1.2 選取標準 納入標準：研究類型為隨機對照試驗、隊列研究、病例對照研究，不限語種，無論是否采用盲法；研究對象為行全膝關節置換手術的患者；干預措施實驗組為CPSP組，對照組為非CPSP組；文獻中報道中有危險因素評估指標。排除標準：無法獲取全文、重復發表、非臨床研究、無對照研究的文獻；二次手術的研究；伴有其他部位關節手術的對比性研究；無相關危險因素的病例研究；其他神經功能障礙患者的研究。動物實驗、臨床案例報告及研究個案。

1.3 資料提取 提取相關研究作者、發表時間、資料來源、患者人數、性別、危險因素評價指標。

1.4 文獻質量評價 由2位研究者獨立提取所納入文獻數據，進行數據核對并質量評價，如存在差異的則通過討論解決或由第3位研究者決定其是否納入。隊列研究和病例對照研究采用紐卡斯爾- 渥太華量表(Newcastle-Ottawa scale，NOS)評分評估文獻質量，判斷是否存在偏倚。

1.5 統計學方法 采用Review Manager 5.4軟件進行Meta分析，二分類資料使用比值比(odds ratio，OR或risk ratio，RR)，連續變量資料則使用加權均數差(mean difference，MD或standard mean difference，SMD)作為效應分析的統計量，兩類指標均以95%可信區間(confidence interval，CI)表示。異質性檢驗方面，同質性好(P＞0.1或I2＜50%)的研究使用固定效應模型進行Meta分析，如各研究間存在明顯異質性，則用隨機效應模型進行Meta分析。

2 結果

2.1 篩選流程 通過檢索關鍵詞共獲得相關文獻303 篇，其 中PubMed(n＝214)、Embase(n＝8)、Cochrane Library(n＝0)、Web of Science(n＝4)、萬方數據庫(n＝14)、維普數據庫(n＝7)、中國知網(n＝56)，經過逐層篩選最終納入11篇文獻[7-17]。文獻篩選流程圖，見圖1。

圖1 文獻篩選流程及結果

2.2 納入研究臨床特征 納入11篇文獻中，中文文獻4篇[7-9，12]，英文文獻7篇[10-11，13-17]，包括2 669例患者，CPSP組816例，非CPSP組1 853例，納入研究的基本特征具有可比性。納入的10篇文獻中隊列研究6篇[9-11，13-14，17]，病例對照研究5篇[7-8，12，15-16]。納入文獻基本特征見表1。

表1 納入文獻的基本特征

2.3 文獻質量評價結果 所納入的隊列研究和病例對照研究均采用NOS評分進行評價，包括研究人群的選擇、組間可比性、暴露因素或結果測量3個方面。該量表總分為9分，≤4分為低質量，5～6分為中等質量，≥7分為高質量。質量評價結果為中質量文獻4篇[7-8，11，16]，高質量文獻7篇[9-10，12-15，17]，見表1。2.4 Meta分析結果 本研究結果顯示，性別、教育水平、人種、特質焦慮、WOMAC骨性關節炎指數、NRS疼痛評分是全膝關節置換術后慢性疼痛的高危因素(P＜0.05)，見表2。

表2 CPSP 危險因素Meta 分析結果

2.4.1 性別 共11篇文獻[7-17]報道了男女性別危險因素。關于男性因素兩組結果間差異有統計學意義(P＝0.03，I2＝49%)，固采用隨機效應模型進行Meta分析。結果顯示，CPSP組與非CPSP組差異有統計學意義[MD＝-0.07，95%CI(-0.12，-0.01)，P＝0.02]，見圖2。關于女性因素兩組結果間差異有統計學意義(P＝0.02，I2＝53%)，固采用隨機效應模型進行Meta 分析。結果顯示，CPSP 組與非CPSP組差異有統計學意義[MD＝1.439，95%CI(1.03，1.89)，P＝0.03]，見圖3。

圖2 男性因素兩組比較森林圖

圖3 女性因素兩組比較森林圖

2.4.2 學歷教育 共4篇文獻[7-9，16]報道了學歷教育危險因素。高學歷比較兩組結果間差異無統計學意義(P＝0.82，I2＝0%)，固采用固定效應模型進行Meta分析。結果顯示，CPSP組與非CPSP組差異有統計學意義[MD＝0.42，95%CI(0.23，0.76)，P＝0.004]，見圖4。低學歷比較兩組結果間差異無統計學意義(P＝0.82，I2＝0%)，固采用固定效應模型進行Meta分析。結果顯示，CPSP組與非CPSP組差異有統計學意義[MD＝2.38，95%CI(1.31，4.32)，P＝0.004]，見圖5。

圖4 高學歷教育比較森林圖

圖5 低學歷教育比較森林圖

2.4.3 種族 共2篇文獻[13-14]報道了種族危險因素。關于黑人(或非裔)兩組結果間差異無統計學意義(P＝0.93，I2＝0%)，固采用固定效應模型進行Meta分析。結果顯示，CPSP組與非CPSP組差異有統計學意義[MD＝2.20，95%CI(1.43，3.38)，P＝0.000 3]。關于白人兩組結果間差異無統計學意義(P＝0.99，I2＝0%)，固采用固定效應模型進行Meta分析。結果顯示，CPSP 組與非CPSP 組差異有統計學意義[MD＝0.47，95%CI(0.32，0.70)，P＝0.000 2]，見圖6。

圖6 種族比較森林圖

2.4.4 WOMAC骨關節炎指數 共2篇文獻[11，13]報道了術前WOMAC骨關節炎指數危險因素。兩組結果間差異有統計學意義(P＜0.000 01，I2＝95%)，固采用隨機效應模型進行Meta分析。結果顯示，CPSP組與非CPSP組差異有統計學意義[MD＝3.34，95%CI(1.44，5.23)，P＝0.000 6]，見圖7。

圖7 WOMAC骨關節炎指數比較森林圖

2.4.5 特質焦慮指數 共2篇文獻[13，17]報道了特質焦慮危險因素。兩組結果間差異無統計學意義(P＝0.13，I2＝56%)，固采用固定效應模型進行Meta分析。結果顯示，CPSP組與非CPSP組差異有統計學意義[MD＝4.17，95%CI(3.52，4.82)，P＜0.000 01]，見圖8。

圖8 特質焦慮比較森林圖

2.4.6 NRS疼痛評分 共2篇文獻[12，14]報道了術前NRS疼痛評分危險因素。兩組結果間差異無統計學意義(P＝0.59，I2＝0%)，固采用隨機效應模型進行Meta分析。結果顯示，CPSP組與非CPSP組有明顯統計學差異[MD＝1.01，95%CI(0.93，1.08)，P＜0.000 01]，見圖9。2.5 發表偏倚 以人工全膝關節置換術后慢性疼痛相關男女性別因素為例進行發表偏倚分析。各研究在漏斗圖兩側的分布基本對稱，提示存在發表偏倚的可能性較小，見圖10～11。

圖9 NRS 疼痛評分比較森林圖

圖10 男性因素漏斗圖

圖11 女性因素漏斗圖

3 討論

本文納入的11篇文獻中隊列研究6篇[9-11，13-14，17]，病例對照研究5篇[7-8，12，15-16]，研究的方法學質量較好，所有文獻的發表時間均為近5年內(2018—2023年)，且NOS質量評分均為中等及以上(5～8分)，故本研究結論總體較為可靠。本研究的統計學異質性主要與樣本量差異、研究地區差異、隨訪時間不一等原因相關。

此次對16項TKA術后CPSP有關危險因素的Meta分析結果顯示，有8項因素與CPSP密切相關，分別為：男性或女性、性別、教育水平、種族、術前特質焦慮程度、術前WOMAC骨性關節炎指數、術前NRS疼痛評分。結果顯示，發生CPSP病例數量女性患者明顯高于男性，黑人(或非裔)高于白人，低學歷者高于高學歷；與非CPSP組相比較，術前WOMAC骨關節炎指數、特質焦慮量表評分及NRS疼痛評分越高，越容易出現TKA術后慢性疼痛。出現這些結果的原因可能與感知疼痛閾值、種族個體化特征和疼痛的社會文化表達方式的差異有關[18-19]。

已有大量研究證明術前嚴重疼痛程度是TKA術后疼痛的危險因素，較高疼痛等級的患者比較低疼痛等級的患者有更差的疾病感知能力，但根據長達1年的隨訪觀察，術前膝關節的疼痛嚴重程度并不能預測慢性疼痛發生[20-21]。因此未來的研究方向需要確定圍手術期疼痛的變化如何作為TKA預后的預測指標，以及如何指導使用定制的輔助干預措施來改善TKA患者的臨床治療結果。據研究表明術前高水平的抑郁和焦慮癥狀與TKA后1～2年的疼痛嚴重程度顯著相關，心理困擾對患者TKA后的預后有著不利影響[22]。患者術前抑郁水平是術后6個月疼痛增加、肢體運動受限和生活質量下降的重要預測因素[23]。回顧相關臨床研究及綜述報道，發現術前更嚴重的心理困擾與TKA后更嚴重的疼痛和術后肢體功能預后狀態密切相關[24-25]。

總之，TKA術后的CPSP對患者術后功能鍛煉和康復極為不利，關于此領域國內研究才剛起步，需要更多有前瞻性的研究才可能找到針對國人更有效的干預措施，以提高圍術期疼痛的評估和管理并減少TKA術后CPSP的發生。

本研究局限性：所納入11篇文獻皆為隊列研究和病例對照研究，缺乏隨機雙盲對照研究，因此本研究存在潛在的偏倚風險；分析風險因素的局限性：大多為個體特征因素的相關風險因素評估，缺少相關手術、術前或術后治療干預等因素的分析；由于所納入研究的隨訪時間、不同區域及人種差異等指標不同，一定程度上影響了相關風險因素評估。以后建議納入更多高質量、大樣本、多中心的RCT文獻，以提高循證醫學論證強度，并且進一步注重隨機化雙盲法及分配隱藏的實施。