外周血SIRT1、GRK2水平對急性ST段抬高型心肌梗死病人PCI術后心力衰竭的預測價值

張 洪,薛 蕾,王喜歡

ST段抬高型心肌梗死(STEMI)是冠心病最嚴重的類型,因冠狀動脈血供減少或中斷引起,經皮冠狀動脈介入治療(PCI)為STEMI有效的治療方法[1]。但STEMI病人PCI術后仍有較高概率出現不良心血管事件,其中心力衰竭(HF)是預后不良的重要原因,與炎癥、氧化應激、心肌纖維化、心肌細胞凋亡等引起心室重構密切相關[2-4]。沉默信息調節因子2相關酶1(SIRT1)是一種負責細胞調控的Ⅲ型組蛋白去乙酰化酶,能通過調節多個信號通路參與炎癥和氧化應激[5]。實驗研究顯示,SIRT1能抑制HF小鼠心肌組織炎癥[6]。G蛋白偶聯受體激酶2(GRK2)是一種可脫敏多種G蛋白偶聯受體(GPCR)的激酶,能通過調節G蛋白偶聯受體快速脫敏參與炎癥和氧化應激[7]。實驗報道,GRK2在HF小鼠心肌組織中表達和活性增強[8]。目前,關于SIRT1、GRK2與STEMI病人PCI術后HF的關系報道較少,本研究檢測STEMI病人外周血SIRT1、GRK2水平,探討外周血SIRT1、GRK2水平與STEMI病人PCI術后HF的關系及其預測價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2020年1月—2021年12月我院收治的195例STEMI病人。納入標準:1)符合《急性ST段抬高型心肌梗死診斷和治療指南(2019)》[9]診斷標準;2)首次發病,符合PCI手術指征[10];3)年齡≥18歲;4)病人及家屬均知情并簽署知情同意書。排除標準:1)既往心臟移植術、冠狀動脈搭橋術、PCI;2)既往HF、無癥狀左心室功能不全、左心室射血分數(LVEF)<50%、嚴重瓣膜病、先天性心臟病;3)嚴重肝腎功能不全;4)合并慢性炎癥性疾病或近2周內有活動性感染;5)合并惡性腫瘤;6)造血或免疫系統損害;7)臨床資料或隨訪資料不全。本研究獲得醫院倫理委員會批準。

1.2 方法

1.2.1 基線資料收集

收集STEMI病人基線資料,包括性別、年齡、體質指數、基礎疾病、吸煙史、發病至就診時間、病變支數、出院用藥和PCI術后即刻LVEF(飛利浦EPIQ5彩色超聲診斷儀行超聲心動圖檢查通過雙平面Simpson法評估)、血脂[總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)]、N末端腦利鈉肽前體(NT-proBNP)水平。

1.2.2 外周血SIRT1、GRK2水平檢測

收集STEMI病人PCI術后即刻3 mL外周靜脈血,3 000 r/min離心10 min(半徑10 cm),取上層血清,采用酶聯免疫吸附法(深圳海思安生物技術有限公司,編號:HAS-53722、HAS-55983)檢測SIRT1、GRK2水平。

1.3 隨訪和分組

STEMI病人PCI術后通過門診或電話隨訪6個月,記錄1年內HF發生情況,HF參考《中國心力衰竭診斷和治療指南2018》[4]進行診斷。根據是否發生HF分為HF組(57例)和非HF組(138例)。

1.4 統計學處理

2 結 果

2.1 HF組與非HF組臨床資料比較

HF組年齡大于非HF組,發病至就診時間≥12 h、多支病變比例和LDL-C、NT-proBNP水平高于非HF組,LVEF低于非HF組,差異均有統計學意義(P<0.05);兩組病人性別、體質指數、基礎疾病、吸煙史等比較,差異均無統計學意義(P>0.05)。詳見表1。

表1 HF組與非HF組臨床資料比較

2.2 HF組與非HF組外周血SIRT1、GRK2水平比較

HF組外周血SIRT1水平為2.70(2.48,2.94)ng/mL,低于非HF組的3.15(2.91,3.36)ng/mL,差異有統計學意義(U=6.227,P<0.01);HF組外周血GRK2水平為2.67(2.46,2.92)mg/L,高于非HF組的2.38(2.22,2.49)mg/L,差異有統計學意義(U=6.348,P<0.01)。

2.3 STEMI病人PCI術后HF的多因素Logistic回歸分析

以年齡(實際值)、發病至就診時間(≥12 h=1,<12 h=0)、病變支數(多支=1,單支=0)、LVEF(實際值)、LDL-C(實際值)、NT-proBNP(實際值)、SIRT1(實際值)、GRK2(實際值)為自變量,PCI術后HF(是=1,否=0)為因變量,多因素Logistic回歸分析顯示,發病至就診時間≥12 h、多支病變、NT-proBNP升高、GRK2升高為STEMI病人PCI術后HF的獨立危險因素(P<0.05),LVEF升高、SIRT1升高為獨立保護因素(P<0.05)。詳見表2。

表2 STEMI病人PCI術后HF發生的多因素Logistic回歸分析

2.4 外周血SIRT1、GRK2水平對STEMI病人PCI術后HF的預測價值

ROC曲線分析顯示,外周血SIRT1、GRK2水平單獨與聯合預測STEMI病人PCI術后HF的AUC分別為0.784,0.789,0.875,兩者聯合預測STEMI病人PCI術后HF的AUC大于單獨預測(Z=2.929,P=0.003;Z=3.037,P=0.003)。詳見表3和圖1。

圖1 外周血SIRT1、GRK2水平單獨與聯合預測STEMI病人PCI術后HF的ROC曲線

表3 外周血SIRT1、GRK2水平單獨與聯合預測STEMI病人PCI術后HF的效能

3 討 論

STEMI是冠狀動脈不穩定斑塊破裂、糜爛、侵蝕和內皮損傷基礎上繼發血栓形成而導致的急性心肌缺血性壞死,相比非STEMI的心肌損傷更嚴重,PCI雖然能盡快恢復阻塞冠狀動脈的血流灌注,縮小梗死面積,但PCI成功開通冠狀動脈后仍有部分病人可出現心室重構,最終引起HF,導致病人心功能、生活質量、遠期預后顯著降低[11]。因此,早期預測PCI術后HF風險有助于盡早制定合理的防治方案,降低病人死亡率并改善遠期生活質量。

心室重構是HF發生的根本機制,目前研究認為,心肌梗死后大量細胞向心肌內遷移,導致心肌梗死區(變薄)和非梗死區(代償性肥厚)的結構和生化改變是心室重構的發生主要原因[2],其病理生理機制涉及炎癥反應、氧化應激、神經內分泌系統激活、細胞內Ca2+穩態、心肌纖維化、心肌細胞凋亡等[3-4]。蛋白質翻譯后修飾幾乎參與細胞所有的生命活動過程,蛋白的乙酰化修飾對蛋白質翻譯后修飾功能轉變具有重要調控作用[12]。SIRT1是輔酶1(NAD)+依賴的蛋白去乙酰化酶沉默信息調節因子2家族中同源性最高的成員,能通過去乙酰化作用調節靶蛋白活性、染色體穩定性、基因轉錄,抑制炎癥反應、氧化應激和細胞凋亡[13]。鄭婉等[14]通過腫瘤壞死因子-α誘導大鼠心肌細胞炎癥損傷發現,上調SIRT1表達能抑制大鼠心肌細胞炎癥,提升心肌細胞增殖活性,保護心功能。在異丙腎上腺素誘導的小鼠心肌缺血模型中,上調SIRT1表達能抑制小鼠心肌細胞炎癥、氧化應激和凋亡[15]。這些研究表明,SIRT1能通過抑制炎癥反應、氧化應激和細胞凋亡對心肌發揮保護作用。同時近年研究指出,新型HF治療藥物鈉-葡萄糖協同轉運蛋白2抑制劑主要通過上調SIRT1發揮心臟保護作用[16]。在臨床研究中,入院時血清SIRT1水平降低與STEMI病人預后不良有關[17]。然而,關于血清SIRT1與STEMI病人HF的關系尚缺乏研究報道。本研究結果顯示,HF組外周血SIRT1水平明顯降低,外周血SIRT1水平升高為STEMI病人PCI術后HF的獨立保護因素,這說明外周血SIRT1水平降低參與STEMI病人PCI術后HF。分析與SIRT1能通過抑制核因子-κB p65乙酰化,抑制核因子-κB p65介導的心肌細胞炎癥、凋亡和心室重構有關[18]。同時SIRT1能通過抑制線粒體氧化損傷,抑制心肌細胞氧化應激,逆轉心室重構,改善心臟功能[19]。

G蛋白偶聯受體是真核生物中最大的膜蛋白家族,能通過結合細胞周圍的化學物質激活細胞內一系列信號通路,參與多種病理生理過程[20]。GRK是一簇與G蛋白偶聯受體快速失敏相關的激酶,GRK2是第一個被證實與心血管系統相關的GRK,廣泛表達于各種組織中,其NT端結構域能接觸G蛋白偶聯受體細胞質尾部,使G蛋白偶聯受體快速活化后從細胞質轉移到細胞膜,進而介導炎癥、氧化應激、細胞纖維化等多種病理生理過程[7]。Penela等[21]研究報道,GRK2能通過激活心肌細胞炎癥,促進心肌細胞纖維化。Sato等[22]研究報道,敲除GRK2能抑制小鼠心肌細胞線粒體氧化損傷,抑制心肌細胞凋亡和改善心功能。臨床研究顯示,淋巴細胞GRK2表達水平降低與老年男性非STEMI病人療效有關[23]。本研究結果顯示,HF組外周血GRK2水平明顯升高,是STEMI病人PCI術后HF的獨立危險因素,這說明外周血GRK2水平升高參與STEMI病人PCI術后HF。分析與GRK2能通過誘導核因子-κB釋放和β2-腎上腺素受體脫敏,促進心肌纖維化,進而誘導心室重構有關[21,24]。同時GRK2能通過誘導心肌細胞內Ca2+過載促進心肌細胞凋亡,增加HF風險[25]。本研究結果還顯示,發病至就診時間≥12 h、多支病變、NT-proBNP升高也是PCI術后HF的危險因素,分析是發病至就診時間越長和多支病變STEMI病人心肌缺血受損更嚴重,導致心功能進一步惡化,增加PCI術后HF風險。NT-proBNP由心肌細胞受損后釋放,LVEF則是反映心功能狀態的有效指標,NT-proBNP水平越高和LVEF越低說明心功能受損越嚴重,PCI術后HF風險更高。ROC曲線分析顯示,外周血SIRT1、GRK2水平單獨與聯合預測STEMI病人PCI術后HF的AUC分別為0.784,0.789,0.875,兩者聯合預測AUC顯著增加,說明SIRT1、GRK2可能成為STEMI病人PCI術后HF的預測標志物,同時聯合檢測外周血SIRT1、GRK2水平能提升STEMI病人PCI術后HF的預測價值。但本研究結果還需前瞻性多中心研究進一步證實,并探究SIRT1、GRK2參與STEMI病人PCI術后HF的機制。

綜上所述,PCI術后HF的STEMI病人外周血SIRT1水平降低,GRK2水平升高,可作為STEMI病人PCI術后HF的輔助預測指標,且兩者聯合的預測價值較高。