宮頸癌患者血清HE4、CEACAM6、AFP表達水平及其與臨床病理特征的相關性

何涯麗，王玉，薛小芳，李森森，崔娟

南陽南石醫院婦產科，河南 南陽 473000

宮頸癌是臨床常見的婦科惡性腫瘤，在全球范圍內其發病率僅次于乳腺癌，而宮頸癌發病率在發展中國家位居首位，據調查數據顯示，我國每年宮頸癌新發病例約有13 萬例，約占全球新發病例的28%[1]。宮頸癌早期無典型臨床癥狀，極易造成誤診、漏診，待出現明顯癥狀時患者已錯過最佳治療時期，可見，尋找一些安全有效的血清標記物對宮頸癌早期診斷具有重要意義。人附睪蛋白4(HE4)屬于蛋白酶抑制劑，在卵巢癌等上皮細胞內高表達，可作為婦科腫瘤診斷標記物[2]。癌胚抗原相關細胞黏附分子6(CEACAM6)屬于癌胚原家族成員，與細胞極性、結構破壞密切相關，可通過介導細胞黏附進而參與腫瘤細胞增殖分化、凋亡等過程[3]。甲胎蛋白(AFP)屬于糖蛋白，主要由胎兒肝細胞和卵黃囊合成，相關研究顯示，在多種腫瘤內AFP含量較高，可介導參與多種腫瘤發生、發展[4]。基于此，本研究嘗試分析宮頸癌血清HE4、CEACAM6、AFP 水平，并探究其與宮頸癌患者臨床病理特征的相關性。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2020年5月至2022年10月南陽南石醫院收治的92 例宮頸癌患者作為宮頸癌組。納入標準：均符合宮頸癌診斷標準[5]，經病理學等檢查確診；首次確診為宮頸癌，未采取任何放化療等相關治療；預計生存時間≥1年。排除標準：存在陰道毛滴蟲等感染病史；其他惡性腫瘤；合并生殖道結核；血液疾病；既往存在子宮或宮頸手術史；免疫性疾病；孕婦或哺乳期女性；存在語言、精神障礙等。選擇同期46例宮頸上皮內瘤變患者作為良性組，46例健康體檢者作為對照組，其中良性組經病理檢查確診為宮頸上皮內瘤變；對照組宮頸無異常，人類乳頭瘤病毒呈陰性；良性組、對照組均排除惡性腫瘤遺傳病史、存在感染手術史、其他生殖系統疾病或結構異常等。三組受檢者的基線資料比較差異均無統計學意義(P＞0.05)，具有可比性，見表1。本研究經我院醫學倫理委員會批準，所有入組者均知情并簽署同意書。

表1 三組受檢者的基線資料比較[±s,例(%)]Table 1 Comparison of baseline data among the three groups [±s,n(%)]

表1 三組受檢者的基線資料比較[±s,例(%)]Table 1 Comparison of baseline data among the three groups [±s,n(%)]

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1.2 方法

1.2.1 標本采集 收集三組受檢者就診后或體檢當日空腹靜脈血5 mL，使用真空采血生化管保存，3 000 r/min離心5 min，收集上清液。

1.2.2 血清HE4、CEACAM6、AFP 水平檢測 采用化學發光法檢測三組血清HE4、CEACAM6、AFP水平，試劑盒均由上海酶研生物科技有限公司提供。

1.2.3 宮頸癌臨床分期和淋巴結轉移診斷標準 根據國際婦產科聯盟(FIGO)組織2018 年制定的《宮頸癌新分期及診治指南》[6]中宮頸癌的臨床分期標準：Ⅰ期指腫瘤局限在子宮中；Ⅱ期指腫瘤突破子宮，尚未擴散至骨盆壁和/或陰道下；Ⅲ期指腫瘤已擴散到骨盆壁或陰道下1/3 處；Ⅳ期指腫瘤已擴散到膀胱或直腸黏膜。淋巴結轉移診斷以CT結合最終病理確診。CT診斷淋巴結轉移的標準：淋巴結軸面的短徑超過10 mm，對照標準軸面的短徑超過8 mm；中央呈現低密度影的壞死灶；3枚以上淋巴結“成團”、“成簇”；淋巴結的包膜侵犯與四周的脂肪間無明顯分界[7]。

1.3 觀察指標 (1)比較三組受檢者的血清HE4、CEACAM6、AFP 水平；(2)分析宮頸癌不同臨床病理特征患者血清HE4、CEACAM6、AFP水平，臨床病理特征包括年齡、淋巴結轉移、孕次、宮頸癌家族史、腫瘤直徑、分化程度、TNM分期、病理類型、是否絕經、浸潤深度；(3)分析宮頸癌患者血清HE4、CEACAM6、AFP與臨床病理特征的相關性。

1.4 統計學方法 應用SPSS25.0 統計軟件分析數據。計數資料比較采用χ2檢驗；計量資料采取Bartlett方差齊性檢驗與K-S正態性檢驗，均確認具備方差齊性和服從正態分布，以均數±標準差(±s)表示，多組間比較采用單因素方差分析，組內比較采用LSD-t檢驗；采用Spearson 相關性檢驗分析血清HE4、CEACAM6、AFP 水平與臨床病理特征的相關性。以P＜0.05為差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 三組受檢者的血清HE4、CEACAM6、AFP水平比較 三組血清HE4、CEACAM6、AFP水平比較差異均有統計學意義(P＜0.001)，且宮頸癌組＞良性組＞對照組，兩兩比較差異有統計學意義(P＜0.05)，見表2。

表2 三組受檢者的血清HE4、CEACAM6、AFP水平比較(±s)Table 2 Comparison of serum HE4, CEACAM6, and AFP levels among the three groups of subjects(±s)

表2 三組受檢者的血清HE4、CEACAM6、AFP水平比較(±s)Table 2 Comparison of serum HE4, CEACAM6, and AFP levels among the three groups of subjects(±s)

注：與宮頸癌組比較，aP＜0.05；與良性組比較，bP＜0.05。Note: Compared with the cervical cancer group,aP＜0.05; compared with the benign group,bP＜0.05.

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2.2 宮頸癌不同臨床病理特征患者的血清HE4、CEACAM6、AFP 水平比較 不同年齡、孕次、宮頸癌家族史、腫瘤直徑、病理類型、絕經患者血清HE4、CEACAM6、AFP 水平比較差異均無統計學意義(P＞0.05)；不同淋巴結轉移、分化程度、臨床分期、浸潤深度患者血清HE4、CEACAM6、AFP水平比較差異均有統計學意義(P＜0.001)，見表3。

表3 宮頸癌不同臨床病理特征患者的血清HE4、CEACAM6、AFP水平比較(±s)Table 3 Comparison of serum levels of HE4,CEACAM6,and AFP in patients with different clinical and pathological characteristics of cervical cancer(±s)

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2.3 宮頸癌患者血清HE4、CEACAM6、AFP 水平與臨床病理特征的相關性 血清HE4、CEACAM6、AFP 與淋巴結轉移、臨床分期、浸潤深度呈正相關(P＜0.001)，與分化程度呈負相關(P＜0.001)，見表4。

表4 血清HE4、CEACAM6、AFP水平與臨床病理特征的相關性Table 4 Correlation of serum levels of HE4,CEACAM6 and AFP with clinical and pathological characteristics of cervical cancer

3 討論

血清腫瘤標志物檢測已廣泛用于宮頸癌的臨床診斷、預后等環節，HE4是一種小分子糖蛋白分泌物，廣泛表達于生殖系統上皮組織，也可在正常腺上皮組織內表達[8-9]。研究發現，HE4可通過刺激生長因子或基質金屬蛋白酶合成，進而參與腫瘤細胞胞外基質降解，加快腫瘤內新血管形成，增強腫瘤細胞增殖、侵襲能力[10]。正常情況下，人體內HE4水平較低，但生殖系統發生癌變后，HE4 水平顯著升高，如在宮頸癌患者的血清HE4 含量明顯高于良性腫瘤、健康對照者，可提高臨床診斷宮頸癌陽性率[11]。本研究發現，與對照組、良性組相比，宮頸癌患者的血清HE4 水平呈高表達，這與陳丹[11]研究相似，表明HE4與宮頸癌發展密切相關。經Spearson 相關性分析顯示，血清HE4 水平與淋巴結轉移、臨床分期、浸潤深度呈正相關，與分化程度呈負相關，可能是因為其升高與腫瘤惡性生長、轉移等有關，腫瘤異常增殖和轉移可促進新血管形成，進而影響患者血液循環，導致大量HE4釋放進入血液內，促進患者血清內HE4含量升高。

CEACAM6是一種細胞黏附分子，主要位于19號染色體q13.2 區域，編碼蛋白含有266 個氨基酸殘基，廣泛存在于哺乳動物細胞表面、細胞膜上[12]。報道顯示，在腎細胞癌組織和細胞內CEACAM6 表達上調，過表達CEACAM6 可促進腎細胞癌細胞增殖和遷移，干擾CEACAM6 則作用相反[13]。還有研究顯示，CEACAM6 在膽囊癌組織內表達高于癌旁組織，免疫組化顯示，癌組織內陽性表達高于癌旁組織，且細胞實驗顯示，下調CEACAM6 可明顯抑制膽囊癌細胞增殖、遷移和侵襲，并誘導細胞凋亡[14]。已有研究發現，CEACAM6在口腔鱗癌、胃癌等組織內高表達，其高表達與一些臨床病理(如分化程度、淋巴結轉移等)顯著相關，其可用作腫瘤診斷和預后的標記物[15-16]。本研究結果顯示，宮頸癌患者的血清CEACAM6表達水平高于對照組和良性組，可見，CEACAM6 與腫瘤發生、發展密切相關。Spearson 相關性分析結果顯示，血清CEACAM6表達水平與淋巴結轉移、臨床分期、浸潤深度呈正相關，與分化程度呈負相關(P＜0.001)，表明血清CEACAM6 表達變化與宮頸癌患者的臨床病理特征有關。

AFP 屬于白蛋白家族成員，正常人血清中含量極低，生理狀態下主要由胎兒肝臟細胞合成，出生兩周后不再合成，但器官組織發生癌變后可被激活，導致癌組織內AFP 表達升高[17-18]。楊芳等[19]研究顯示，宮頸癌患者血清AFP 表達水平升高，且與組織分化、臨床分期、淋巴結轉移密切相關。本研究也證實，宮頸癌患者的血清AFP 表達水平高于對照組和良性組，血清AFP 表達與淋巴結轉移、臨床分期、浸潤深度呈正相關，與分化程度呈負相關，與血清HE4、CEACAM6表現一致，表明血清AFP表達變化可能與宮頸癌臨床病理特征有關，這與楊芳等[19]研究結果相似。分析原因認為，宮頸癌分化程度、浸潤等異常可促進新血管生成、淋巴結轉移，進而影響患者癌組織內AFP 表達。但關于HE4、CEACAM6、AFP對宮頸癌的具體調控作用機制還不清楚，需要進行后續實驗探究。

綜上所述，宮頸癌患者血清內HE4、CEACAM6、AFP 呈高水平狀態，且與宮頸癌患者的臨床病理特征密切相關，可為宮頸癌的早期診斷提供參考依據。