慢性射血分數降低的心力衰竭患者藥物治療現狀云南單中心調查分析

董丹紅 ，王維雯 ，李德霞 ，楊 軍 ，李 娜 ，馬 航 ，李 琳

（1）昆明醫科大學第一附屬醫院心內科，云南 昆明 650032;2）云南省阜外心血管病醫院心內科 云南 昆明 650102;3）麗江市人民醫院全科醫學科，云南 麗江 674100）

心力衰竭（heart failure，HF）簡稱心衰，是各種心臟疾病的嚴重表現或晚期階段，具有較高的患病率、再入院率和死亡率[1-2]。發達國家的心衰患病率為1.5%～2.0%[2]，《中國心血管健康與疾病報告2019》顯示，截至2019 年我國心衰患病人數約890 萬[3]。RAAS、交感神經等神經內分泌系統的異常激活，是心衰不斷進展和惡化的重要機制[4-6]。對于射血分數降低的心衰（heart failure with reduced ejection fraction，HFrEF，LVEF ＜40%）患者，國內外指南均推薦予RAAS 抑制劑、β 受體阻滯劑、醛固酮受體拮抗劑（MRA）和SGLT2 抑制劑等治療以減少死亡并改善預后[7-8]。

但在目前臨床實踐中，HFrEF 患者的標準藥物治療，無論是藥物使用率，還是使用劑量，與指南推薦均存在著很大差距[9]。云南省為邊疆少數民族地區，經濟欠發達，目前對云南地區HFrEF 患者的治療現狀尚缺乏前瞻性研究。本研究對在昆明醫科大學第一附屬醫院心內科住院的部分HFrEF 患者進行前瞻性調查，了解其住院期間及出院后心衰藥物使用情況，分析影響藥物規范治療的因素，以期為規范HFrEF 的藥物治療提供參考。

1 對象與方法

1.1 研究對象

入選2019 年7 月至2020 年9 月在昆明醫科大學第一附屬醫院心內科住院的110 例慢性HFrEF 患者，平均年齡（57.9±14.1）歲，其中男性65 例。入選標準：≥18 歲慢性HFrEF 患者，既往12 個月內超聲心動圖提示LVEF ＜ 40%，并且病程中至少口服1 種抗心衰的藥物。排除標準：（1）當前或預期參與其他臨床研究；（2）LVEF≥40%；（3）姑息治療的患者；（4）不愿或不能加入研究并進行相關隨訪的患者。

本研究獲得昆明醫科大學第一附屬醫院倫理委員會批準（批準文號：2019 倫審L 第33 號）

1.2 研究方法

臨床資料收集：通過病史采集、病歷信息提取等方法獲取，包括性別、年齡、身高、體重、吸煙史、醫保類型、家庭收入情況，合并癥（如高血壓、糖尿病、心力衰竭等）、心衰用藥情況、心衰入院時心率、血壓、NYHA 分級、血常規、血生化、超聲心動圖等檢查結果。出院后對患者進行電話隨訪，記錄出院時、出院后3 個月、出院后6 個月心衰用藥情況、調整藥物的原因。根據出院時ACEI/ARB/ARNI、β 受體阻滯劑和MRA 的劑量是否達標進行分組，即100%目標劑量組、50%～99%目標劑量組和 ＜ 50%目標劑量組，調查不同劑量組患者的人口學信息特征及臨床特點，分析影響藥物規范化治療的原因。藥物的目標劑量參考2018 年中國心力衰竭診斷和治療指南[2]。

1.3 統計學處理

采用SPSS 26.0 統計學軟件進行統計分析。采用單樣本K-S 檢驗分析計量資料是否正態分布，符合正態分布的計量資料以均數±標準差（）表示，兩組間比較采用t 檢驗，多組間比較采用單因素方差分析，多重比較采用LSD 檢驗。非正態分布計量資料用中位數及四分位數間距M（Q1，Q3）表示，兩組間比較采用 Mann-Whitney U 秩和檢驗，多組間比較采用Kruskal-Wallis H 檢驗。計數資料以例（%）表示，組間比較采用卡方檢驗及Fisher 確切概率法。以P＜ 0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 HFrEF 患者的基線特征

入選110 例HFrEF 患者中，49.1%為農民，63.6%居住在云南省昆明市以外的地州市；主要病因為擴心病[44.5%（49/110）]，其次為冠心病[25.5%（28/110）]、高血壓[16.4%（18/110）]、其他[13.6（15/110）]，見表1。

表1 HFrEF 患者的人口學特征和臨床資料（）Tab.1 Demographic characteristics and clinical data of HFrEF patients（）

表1 HFrEF 患者的人口學特征和臨床資料（）Tab.1 Demographic characteristics and clinical data of HFrEF patients（）

注：LVEF為左室射血分數，RDW為紅細胞分布寬度，LVEDD為左室舒張末期內徑。

2.2 HFrEF 患者出院時用藥及影響因素

2.2.1 出院時用藥情況110 例HFrEF 患者中，出院106 例，住院期間死亡3.6%（4/110）。出院時ACEI/ARB/ARNI、β 受體阻滯劑、MRA 使用率分別為73.6%（78/106）、82.1%（87/106）、89.6%（95/106），ACEI/ARB/ARNI+β 阻 劑+MRA 聯 用率為59.4%（63/106）。出院時ACEI/ARB/ARNI、β 受體阻滯劑100%目標劑量達標率較低，分別為12.8%、1.1%（表2）。

表2 HFrEF 患者藥物劑量達標情況Tab.2 Drug dose compliance of HFrEF patients

出院時28 例患者未使用ACEI/ARB/ARNI，原因主要是低血壓和腎功能惡化（圖1）。19 例患者未使用β 受體阻滯劑，原因主要是未處方和心動過緩（圖2）。未使用MRA 的原因構成：腎功能不全63.6%，未處方36.4%。

圖1 出院時不使用ACEI/ARB/ARNI 的的原因構成Fig.1 Reasons for not using ACEI/ARB/ARNI at discharge

圖2 出院時不使用β 受體阻滯劑的原因構成Fig.2 Reasons for not using beta-blockers at discharge

2.2.2 HFrEF 患者出院時不同劑量組的臨床特點比較ACEI/ARB/ARNI 50%～99%目標劑量組患者的體質指數（25.5±3.4 vs 23.2±4.1，P=0.038）和收縮壓（131.1±21.6 vs 109.7±14.9，P＜ 0.001）高于 ＜ 50%目標劑量組。3 組不同劑量組間的NYHA 心功能分級、BNP 和血肌酐比較差異無統計學意義（P＞ 0.05）。β 受體阻滯劑50%～99%目標劑量組的年齡明顯低于 ＜ 50%目標劑量組（46.9±10.0 vs 64.4±13.2，P=0.005），3 組不同劑量組間NYHA 心功能分級、心率、收縮壓比較未見明顯差異（P＞ 0.05），見表3，表4。

表3 ACEI/ARB/ARNI 不同劑量組間臨床特點的比較（）Tab.3 Comparison of clinical features between ACEI/ARB/ARNI dose groups（）

表3 ACEI/ARB/ARNI 不同劑量組間臨床特點的比較（）Tab.3 Comparison of clinical features between ACEI/ARB/ARNI dose groups（）

注：NYHA為紐約心臟協會，BNP為B型利鈉肽。＜ 50%目標劑量組與50%～99%目標劑量比較，*P ＜ 0.05。

表4 β 受體阻滯劑不同劑量組間臨床特點的比較（）Tab.4 Comparison of clinical characteristics of β-blockers in different dose groups（）

表4 β 受體阻滯劑不同劑量組間臨床特點的比較（）Tab.4 Comparison of clinical characteristics of β-blockers in different dose groups（）

注：NYHA為紐約心臟協會，BNP為B型利鈉肽。*P ＜ 0.05。

2.3 HFrEF 患者出院后3 月用藥情況及影響因素

對106 例HFrEF 患者出院后3 個月進行隨訪，完成隨訪105 例，其中死亡9 例，失訪1 例，最終納入統計96 例。出院后3 個月ACEI/ARB/ARNI、β 受體阻滯劑、MRA 使用率分別為69.8%（67/96）、79.2%（76/96）、84.4%（81/96），ACEI/ARB/ARNI+β 阻劑+MRA 聯用率56.3%（54/96）。出院后3 個月各藥物使用劑量情況見表2。

出院后3 個月未使用ACEI/ARB/ARNI 或劑量未達標的主要原因是低血壓及腎功能惡化、自行停藥、未處方（圖3）。未使用β 受體阻滯劑或劑量未達標的原因主要是未處方、自行停藥、心動過緩（圖4）。未使用MRA 的主要原因是未處方和腎功能不全。

圖3 出院后3 個月未使用ACEI/ARB/ARNI 的原因構成Fig.3 Reasons for non-use of ACEI/ARB/ARNI 3 months after discharge

圖4 出院后3 個月未使用β 受體阻滯劑的原因構成Fig.4 Reasons for non-use of beta blockers 3 months after discharge

2.4 HFrEF 患者出院后6 個月用藥情況及影響因素

對96 例HFrEF 患者出院后6 個月進行隨訪，完成隨訪88 例，其中死亡4 例，失訪8 例，最終納入統計84 例。出院后6 個月ACEI/ARB/ARNI、β 受體阻滯劑、MRA 使用率分別為69.0%（58/84）、78.6%（66/84）、78.6%（66/84），ACEI/ARB/ARNI+β 阻劑+MRA 聯用率56.0%（47/84）。出院后6 個月各藥物使用劑量情況見表2。

出院后6 個月患者未使用ACEI/ARB/ARNI或劑量未達標的原因主要為低血壓和自行停藥（圖5）。未使用β 受體阻滯劑或劑量未達標的原因主要是未處方和自行停藥（圖6）。未使用MRA的主要原因是未處方和腎功能不全。

圖6 出院后6 個月未使用β 受體阻滯劑的原因構成Fig.6 Causes of non-use of beta-blockers 6 months after discharge

3 討論

2014 年曾有一項對云南地區慢性心衰患者的回顧性研究顯示，慢性心衰患者ACEI/ARB、β受體阻滯劑、MRA 的使用率分別是82.8%、72.2%、76.7%，出院后生存時間為（2.02±1.46）a，非規范治療的患者出院后生存時間為（1.64±1.37）a[10]。本研究前瞻性調查了昆明醫科大學第一附屬醫院心內科住院的部分慢性HFrEF 患者藥物規范化治療現狀，結果顯示HFrEF 患者藥物規范化治療現狀并不理想。出院時ACEI/ARB/ARNI、β 受體阻滯劑及MRA 的使用率較高，但隨著時間的延長，三類藥物的使用率均出現逐漸降低趨勢。無論是出院時，還是出院后隨訪，ACEI/ARB/ARNI、β 受體阻滯劑的使用劑量與指南推薦劑量之間仍存在較大差距，僅少數患者達到目標劑量。

2015 年發表的有關多中心的China-HF 研究中[9]，ACEI/ARB、β 受體阻滯劑及MRA 的使用率分別是54.7%、50.6%和55.4%；2019 年發表的中國心衰中心注冊研究[11]中，HFrEF 患者ACEI/ARB/ARNI、β 受體阻滯劑及MRA 的使用率分別是78.2%、79.1%、83.6%；本研究HFrEF患者出院時ACEI/ARB/ARNI、β 受體阻滯劑及MRA 的使用率分別為73.6%、82.1%、89.6%，提示醫師對心衰藥物治療的理念有所更新。但本研究出院后3 個月（分別為69.8%、79.2%、84.4%）、出院后6 個月（分別為69.0%、78.6%、78.6%）的使用率持續降低，結果顯示，隨著心衰病程的延長，藥物使用率隨之降低，且與指南推薦之間存在較大差距，說明心衰患者的服藥依從性及長期管理仍存在不足，需要進一步加強；同時還應加強基層醫生對心衰患者隨訪及心衰診療指南的掌握和運用。在歐美國家的CHAMP-HF 研究[12]中，HFrEF 患者MRA 的使用率僅為33.1%；同樣地，在Uijl A 等[13]的研究中提出MRA 使用率在心衰的治療中普遍較低，而2019 我國心衰中心注冊研究及本研究結果中MRA 的使用率均較國外升高，這可能與我國的臨床醫師習慣將螺內酯作為一種保鉀利尿劑來使用有關。

從心衰藥物使用劑量的方面來看，本研究提示HFrEF 患者目前藥物治療劑量嚴重不足，與指南推薦劑量存在很大的差距。出院時，僅有12.8%的患者ACEI/ARB/ARNI 使用劑量達到目標劑量，1.1%的患者β 受體阻滯劑使用劑量達到目標劑量；對于MRA 的使用劑量，有97.9%患者達到目標劑量。出院后6 個月，ACEI/ARB/ARNI使用劑量達到目標劑量的患者比例較前稍有增多（15.5%）；β 受體阻滯劑使用劑量達到目標劑量的患者比例仍很低，僅有1.5%。

CHAMP-HF 研 究[10]中，ACEI/ARB/ARNI、β 受體阻滯劑、MRA 劑量達標率分別為16.8%、27.5%、76.6%，而本研究中ACEI/ARB/ARNI、β 受體阻滯劑、MRA 劑量達標率無論是出院時（12.8%、1.1%、97.9%），還是出院后3 個月（14.9%、0、97.5%）、出院后6 個月（15.5%、1.5%、95.4%），ACEI/ARB/ARNI、β 受體阻滯劑的劑量達標率均較低，尤其是后者。

本研究結果顯示，低體重、低血壓患者ACEI/ARB/ARNI 使用劑量較低，而 NYHA 心功能分級、BNP、血肌酐并未對藥物使用劑量產生影響，3 組不同劑量組出院時收縮壓并非低血壓狀態，考慮藥物劑量不達標可能與心衰患者體質虛弱、心衰急性期血壓偏低、醫師用藥過于謹慎、出院時疏忽劑量的增加等因素有關。

本研究中，出院時β 受體阻滯劑不同使用劑量組間患者的血壓、心率和NYHA 心功能分級無明顯差異，年齡較大的患者β 受體阻滯劑使用劑量較小。提示患者β 受體阻滯劑的使用劑量與存在藥物禁忌證或對藥物的耐受程度并無明顯關系。未能上調β 受體阻滯劑的劑量可能與醫師擔心β 受體阻滯劑加量后產生明顯的心功能抑制、降低血壓、高齡患者耐受性不佳、過于謹慎的用藥習慣等原因有關。而出院后由于患者隨診意識差、未進行復診或未監測血壓、心率而無法上調劑量。另外，也與基層醫生未對有適應證的患者進行劑量上調有關。

本研究結果顯示，在住院期間，醫生未處方、藥物不耐受和存在禁忌證是抗心衰藥物不使用或劑量未達推薦劑量的主要原因。出院后，除了藥物不耐受和禁忌證外，患者癥狀好轉后自行停藥或因路途遙遠無法購藥而停藥，以及患者未復診或當地衛生所或鄉鎮醫院醫生未上調劑量均導致心衰藥物治療率下降、達標率嚴重不足。本研究中多數患者來自云南偏遠地區，患者受教育水平較低，基層醫院醫生對心衰患者的管理不夠完善，因而導致心衰藥物治療不規范。因此，加強患者教育、提高患者自身健康管理意識、提高基層醫務工作者的專業技術能力刻不容緩。在心衰患者的管理中，應全面聯動醫院-社區-家庭多機構間的合作，科學運用門診隨診、電話隨訪、家庭監管、遠程監測等各種管理方式加強心衰患者的院外隨訪和管理，從而改善HFrEF 患者規范化的藥物治療[14-15]。

本研究為單中心的研究，入選研究對象較少，隨訪時間偏短，研究結果存在一定的局限性。同時，受患者文化背景、受教育程度等因素的影響，每個患者配合度不同，電話隨訪的方式也可能導致信息獲取的偏倚。在未來的研究工作中，還需進行大規模、多中心的研究，延長隨訪時間，以獲得更為真實、可靠的數據。

綜上所述，本研究HFrEF 患者中，ACEI/ARB/ARNI 和β 受體阻滯劑的使用率較低，其使用劑量明顯不足，且隨著出院時間延長，藥物的使用率持續下降，使用劑量較前無明顯增加。住院期間，患者存在禁忌證、藥物不耐受以及未處方是未使用藥物或藥物劑量不達標的主要原因。但出院后，患者自行停藥、復診意識欠佳、地處偏遠購藥困難、當地基層醫生未上調劑量成為影響藥物規范治療的重要原因。