基于FAERS數據庫的巴瑞替尼不良反應的信號挖掘與分析

駱巧，李剛

［1.錦州醫科大學十堰市人民醫院研究生培養基地，湖北 十堰 442000；2.湖北省十堰市人民醫院，湖北 十堰 442000］

Janus 激酶（Janus kinases,JAKs）是一種多結構域非酪氨酸激酶受體，在細胞信號轉導中具有關鍵作用。可以通過使用JAK 抑制劑靶向JAK 相關途徑以治療血液腫瘤學、風濕病學、皮膚病學、胃腸病學等系統疾病［1］。巴瑞替尼，商品名為艾樂明、Olumiant，是一種選擇性JAK 抑制劑，于2018 年5 月在美國獲批上市，2019 年6 月在中國獲批上市［2］；目前可用于類風濕關節炎（rheumatoid arthritis,RA）、系統性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus,SLE）、特應性皮炎、斑禿、腫瘤等疾病的治療［3-6］。日本和美國別于2021 年4 月、2022 年5 月批準該藥用于新冠肺炎（COVID-19）的治療［7-8］。巴瑞替尼常見的不良反應包括感染、靜脈血栓栓塞、惡性腫瘤、消化道穿孔等［9］。因巴瑞替尼在我國臨床上使用時間較短，安全性研究的數據較少，本文擬對美國FDA不良事件報告系統（FDA Adverse Event Reporting System,FAERS）數據庫中巴瑞替尼的不良事件（adverse drug event,ADE）進行統計分析，為該藥的安全合理使用提供參考。

1 資料與方法

1.1 數據來源

在OpenVigil 2（https：//openvigil.sourceforge.net/）中，以藥品名稱“Baricitinib”和“Olumiant”為關鍵詞檢索FAERS 中2015 年1 月1 至2022 年9 月1 日所有數據，剔除重復報告，得到以巴瑞替尼單藥為首要懷疑藥物的ADE 報告共6 344 例。

1.2 數據標準化

本研究采用國際醫學用語詞典（Medical Dictionary for Regulatory Activities,MedDRA）25.1版本中藥物不良反應術語集的首選術語（Preferred Term,PT）和系統器官分類（System Organ Class,SOC）對相關ADE 事件進行分類和描述。

1.3 方法

本研究通過比例失衡法中的報告比值比（reporting odds ratio,ROR）法和比例報告比值（proportional reporting ratio,PRR）法進行數據整理及清洗。其算法基于四格表（表1、表2），ROR的判斷標準為95%CI 下限＞1；PRR 的判斷標準為95%CI 下限＞1，報告例數≥3 且PRR≥2；信號數值越大表示信號越強，說明巴瑞替尼與目標ADE 的統計學關聯越強［10-11］。

表1 比值失衡測量法四格表

表2 計算公式及信號監測閾值標準

1.4 結局指標

對符合風險信號檢測標準的巴瑞替尼相關ADE 報告進行提取，分析ADE 報告的基本情況及分布特點，并與巴瑞替尼藥品說明書對比，挖掘說明書上未提及的ADE。

2 結果

2.1 描述性結果

于2015 年第一季度至2022 年第三季度中在FAERS 系統中共檢索到7 201 690 例巴瑞替尼相關ADE，其中以巴瑞替尼為主要懷疑對象為6 344例。為了得到較強信號和較高頻次的ADE，通過ROR 和PRR 法多重篩選，選取95%CI 下限＞1、報告例數≥3、PRR≥2 且χ2≥4 的報告2 368 例。分析年齡、性別、結局、上報國家等基本情況可知，巴瑞替尼ADE 主要發生在46 歲以上患者，尤其是66 歲以上者；上報國家以美國居多，占61.19%，中國報告率約為0.38%，女性偏多，見表3。其中，住院是報告的不良事件中最常見的后果，為978 例（占41.30%），死亡和危及生命分別為420 例（占17.74%）和324 例（占13.68%），見圖1。

圖1 巴瑞替尼不良事件的基本信息

表3 巴瑞替尼不良事件的基本信息（n=2 368）

2.2 信號監測結果

通過MedDRA 25.1 版本中藥物不良反應術語集的PT 和SOC 對數據進行整理，并去除各類損傷、中毒、檢查、操作及手術并發癥、感染、局部感染、社會環境、肺部疾病、治療產品無效、面部癱瘓、呼吸系統疾病、鼻竇疾病、囊腫等無法判斷ADE 的PT，獲得PT 共59 個及1 731 個ADE。結果顯示，在使用巴瑞替尼的不良信號中，最常見為血栓栓塞事件，占20.91%，其他常見不良事件有感染，最常見感染部位為呼吸系統，其次為全身感染，如菌血癥、毒血癥等。值得注意的是，急性胰腺炎、腦卒中、感染COVID-19、血小板及白細胞增多等在巴瑞替尼說明書中并未提及。且新冠肺炎感染率高達7.51%，居ADE 第二位，見表4。報告序數前12 位SOC 見圖2。其中發生不良反應最常見的系統器官為血管及淋巴管，該系統中最常見ADE 為血栓栓塞事件，占該系統的構成比高達70.57%。這與巴瑞替尼說明書上不良反應說明一致。但呼吸系統最常見的ADE 為COVID-19，這在巴瑞替尼的說明書中并未收錄。見表5。

圖2 巴瑞替尼不良反應累計各系統信息

表4 巴瑞替尼常見的不良信號（n=1 731）

表5 巴瑞替尼各系統中前5 位ADE 情況

3 討論

本研究獲得的巴瑞替尼不良事件涵蓋了說明書提及的靜脈血栓、感染、皰疹病毒感染、誘發腫瘤、肝功能異常、血脂代謝紊亂、結核等信息，說明了本研究的可靠性。本研究發現使用巴瑞替尼的ADE 事件中，血栓栓塞事件共362 例（20.91%）。導致血栓栓塞事件風險增加的疾病有惡性腫瘤、急性心肌梗死、活動障礙及包括RA 及SLE 在內的免疫介導的疾病［12］。JAK 家族有四個成員，包括JAK1、JAK2、JAK3 和酪氨酸激酶（Tyk）2。巴瑞替尼選擇性抑制JAK1、JAK2，以及在較小程度上抑制Tyk2 和JAK3。各種JAK 抑制劑的毒性略有不同；越來越多的證據表明，JAK抑制劑可能不適合有感染和血栓栓塞事件風險的患者［13-15］。

本文的研究結果表明，女性關于巴瑞替尼不良反應的報告比例高于男性（54.31%vs.41.55%），這可能是由于RA、SLE 等疾病好發于女性，其女性與男性的比例為3∶1［16-17］。這導致女性更有可能暴露于巴瑞替尼的治療，從而增加了女性有關巴瑞替尼不良反應的報告率。此外，陽性信號中提示消化道穿孔情況。消化道穿孔可能與年齡相關，高齡與胃黏膜結構變化有關［18］。有研究顯示，與年輕參與者相比，老年患者（年齡60～85 歲）的胃黏膜中血管膠原和氧化應激增加［19］。值得注意的是，COVID-19 在巴瑞替尼的ADE 中有130例（占7.51%），這在巴瑞替尼說明書中并未提及。目前，美國和日本已批準巴瑞替尼治療COVID-19［7-8,20］。一項隨機雙盲安慰劑對照的Ⅲ期臨床試驗表明，巴瑞替尼組和安慰劑組的60 d 全因死亡率分別為10%（n=79）和15%（n=116）［H^R=0.62（95%CI：0.47～0.83）；P=0.005］，且使用這種藥物沒有顯著增加副作用［21］。一項以英國住院患者為試驗對象的隨機對照試驗表明，4 148名接受巴瑞替尼治療的患者中有514 名（12%）在28 d 內死亡，而4 008 名接受常規治療的患者中有546 名（14%）在28 d 內死亡，95%CI：0.77～0.99,P=0.028；結果表明，巴瑞替尼可降低住院治療的新冠肺炎者的死亡風險，但是獲益的規模比以前的試驗所顯示的要小；同時，在恢復過程中，沒有因非COVID-19 原因導致的死亡或感染顯著增加，也沒有血栓形成或其他安全結果顯著增加［22］。綜上所述，巴瑞替尼在一定程度上或可增加COVID-19 感染可能性，且該藥用于治療COVID-19的有效性尚需進一步考量。

本研究也有局限性。首先，因數據來源于FAERS 系統，該系統是一個自發報告系統，數據有許多局限性，包括重復和不完整的報告、報告不良事件與藥物不能確定因果關系、報告中的信息未經來源核實；其次，該系統的ADE 報告的嚴重性是由發送報告的人（而不是FDA）指定的，兩個不同的報告人可能對同一ADE 的嚴重性有不同的看法；第三，該系統為公共數據系統，部分患者可能會自發使用該系統，并可能導致患者的困惑、恐懼、甚至堅決不服藥［23］。本研究采用ROR 法聯合PRR 法檢測信號，雖可以表明藥物與相關風險信號具有統計學關聯，有重要的提示作用，但其確切的因果關系仍需進一步研究以保證患者用藥安全。

綜上所述，巴瑞替尼存在較廣泛的藥品不良反應，部分不良事件已被報告或已在藥品說明書中明確，另一些不良事件是在本研究中初次報告，因此，醫療衛生人員在應用該藥前應加強評估，使用時應該注意識別和預防，并采取相關治療措施保證用藥安全。