經(jīng)尿道針狀電極電切術(shù)與經(jīng)尿道鈥激光剜除術(shù)治療非肌層浸潤性膀胱癌的前瞻性對照研究

晏博，賈洪濤，羅茂華，周浴，楊華

（1.錦州醫(yī)科大學十堰市人民醫(yī)院研究生培養(yǎng)基地，湖北 十堰 442000；2.湖北醫(yī)藥學院附屬十堰市人民醫(yī)院 泌尿外科，湖北 十堰 442000 ）

膀胱尿路上皮癌是泌尿系統(tǒng)中常見的惡性腫瘤，發(fā)病率高居世界第10 位（其中男性第6 位，女性第17 位）。根據(jù)2018 年流行病學報告，我國膀胱癌新發(fā)病例約7.81 萬例（其中男性約6.06 萬例，女性約1.75 萬例）。目前，膀胱癌仍是我國泌尿生殖系統(tǒng)腫瘤發(fā)病率最高的疾病。從病理學上講，膀胱癌分為肌層浸潤性膀胱癌（muscle invasive bladder cancer,MIBC）和非肌層浸潤性膀胱癌（non-muscle invasive bladder cancer,NMIBC）。NMIBC 占膀胱癌的75%～85%，NMIBC 患者中有20%～25%預(yù)后不良，可進一步發(fā)展為肌層浸潤性膀胱癌［1-3］。目前，臨床實踐中存在的主要問題是對NMIBC 的風險認識不足，原位癌診斷率低，特殊組織類型NMIBC 治療不規(guī)范，高危NMIBC 治療不充分，膀胱灌注治療不規(guī)律等。NMIBC 的手術(shù)方法種類多樣，包括經(jīng)尿道膀胱腫瘤電切術(shù)（transurethral resection of bladder tumor,TURBT）、光動力療法、經(jīng)尿道激光手術(shù)、膀胱部分切除術(shù)和根治性膀胱切除術(shù)［4］。本研究在前瞻性病例對照研究的基礎(chǔ)上，探討經(jīng)尿道針狀電極電切術(shù)和經(jīng)尿道鈥激光剜除術(shù)治療NMIBC 的療效，為臨床治療方案的選擇提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究共納入2018 年1 月至2019 年11 月于十堰市人民醫(yī)院泌尿外科診治的NMIBC 患者95 例。納入標準：①年齡≥18 歲；②經(jīng)病理或組織學證實的原發(fā)NMIBC（Ta、Tis、T1）；③美國東部腫瘤協(xié)作組（ECOG-PS）評分0～2 分；④影像學檢查顯示膀胱癌不累及膀胱肌層，無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或遠處轉(zhuǎn)移；⑤受試者同意接受經(jīng)尿道針狀電極電切術(shù)或經(jīng)尿道鈥激光剜除術(shù)，并根據(jù)術(shù)后常規(guī)灌注治療進行隨訪；⑥主要臟器（心、肝、肺、腎）功能基本正常；⑦膀胱容量≥200 mL；⑧患者簽署書面知情同意書。排除標準：①患者診斷為肌層浸潤性尿路上皮癌（T2期或以上）；②患者有膀胱攣縮史或膀胱功能容量＜200 mL；③患者有嚴重的尿道狹窄，不能完成膀胱鏡檢查；④盆腔CT掃描或全身體格檢查發(fā)現(xiàn)腫瘤轉(zhuǎn)移；⑤合并其他泌尿生殖系統(tǒng)腫瘤（上尿路癌等）或其他器官腫瘤；⑥患者有遺傳性或獲得性凝血障礙，或正在使用抗凝藥物；⑦臟器功能嚴重障礙，如肌酐、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、總膽紅素高于正常上限1.5 倍；⑧骨髓造血功能下降：白細胞＜3.0×109/L。血紅蛋白＜80 g/L，中性粒細胞＜1.5×109/L，血小板＜75×109/L，或患有其他血液病；⑨患者有已知的免疫缺陷、獲得性或先天性免疫缺陷，或有器官移植史；⑩腫瘤中心存在侵襲或轉(zhuǎn)移；?患者有嚴重心腦血管疾病，如心肌梗死、嚴重或不穩(wěn)定型心絞痛、冠狀動脈/外周動脈搭橋術(shù)、有癥狀的充血性心力衰竭、腦血管意外或短暫性腦缺血發(fā)作、肺栓塞等，不能耐受TURBT；?患者有重度高血壓［收縮壓≥180 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），舒張壓≥110 mmHg］或嚴重高血壓并發(fā)癥，或嚴重糖尿病并發(fā)癥；?患者發(fā)熱超過38°C 或患有可能影響臨床試驗的重大活動性感染，如急性肺炎、活動性肺結(jié)核、嚴重尿路感染；?患者篩查前3 個月內(nèi)參加過其他臨床試驗；?患者近3 個月內(nèi)接受過化療藥物或卡介苗灌注治療；?患者在膀胱灌注治療期間發(fā)生嚴重副反應(yīng)（膀胱刺激征等）或不可耐受；?孕婦、危重患者及其他有禁忌證的病例，如有嚴重心血管疾病、凝血功能明顯異常、非移行上皮腫瘤（如腺癌、鱗癌）、急性膀胱炎、脊柱畸形、尿道狹窄等。本研究由十堰市人民醫(yī)院倫理委員會批準并監(jiān)督實施。將納入標準的95 例NMIBC 患者分為針狀電極電切組（48 例）和鈥激光剜除組（47 例），針狀電極電切組與鈥激光剜除組的年齡、性別、身高、體重、腫瘤直徑、腫瘤大小、腫瘤部位、病理分類比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。見表1。

表1 兩組手術(shù)組患者的基本特征

1.2 研究方法

1.2.1 手術(shù)方法 手術(shù)由十堰市人民醫(yī)院泌尿外科同一位手術(shù)經(jīng)驗豐富的高年資醫(yī)師，在助手配合下完成。患者在連續(xù)硬膜外麻醉下取截石位進行手術(shù)治療。針狀電極電切組用5%（V/V）甘露醇沖洗液調(diào)節(jié)電切電流輸出功率為120 W，電凝電流輸出功率為80 W，使膀胱處于充盈狀態(tài)，從腫瘤表面起，依次向深層切除腫瘤組織直至深肌層，出血時常規(guī)止血。鈥激光剜除組調(diào)節(jié)鈥激光功率約為16 Hz/1 J，經(jīng)膀胱鏡手術(shù)孔插入鈥激光纖維，將其放置在靠近腫瘤體的地方，在距腫瘤基底約1 cm 處扇形切除膀胱腫瘤。較小的腫瘤由Elick 直接吸出，較大的腫瘤則通過手術(shù)通道鉤出。兩組術(shù)后均放置一根三腔留置尿管，用生理鹽水沖洗膀胱，并進行常規(guī)灌注治療。

1.2.2 觀察指標 ①比較兩組圍手術(shù)期情況：手術(shù)時間、術(shù)中出血量、術(shù)后肉眼血尿時間、膀胱沖洗時間、術(shù)后住院時間、導(dǎo)尿管留置時間；②比較兩組術(shù)后并發(fā)癥：閉孔神經(jīng)反射發(fā)生率、膀胱穿孔發(fā)生率、尿道狹窄發(fā)生率；③比較手術(shù)前后相關(guān)因子的水平：肝細胞生長因子（hepatocyte growth factor,HGF）、腫瘤特異性生長因子（tumor specific growth factor,TSGF）、腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α,TNF-α）；④比較術(shù)后1 年、2 年、3 年的無病生存率和無進展生存率。

1.3 統(tǒng)計學方法

數(shù)據(jù)的統(tǒng)計分析用SPSS 26.0 軟件完成。符合正態(tài)分布的計量資料以均數(shù)±標準差（）表示，組間比較采用t檢驗；計數(shù)資料以百分率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗及Fisher 精確檢驗。所有測試均為雙側(cè)，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者圍手術(shù)期情況比較

鈥激光剜除組的手術(shù)時間、術(shù)中出血量、術(shù)后肉眼血尿時間、膀胱沖洗時間、術(shù)后住院時間均低于針狀電極電切組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），兩組導(dǎo)尿管留置時間比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。見表2。

表2 兩組患者圍手術(shù)期指標比較（）

表2 兩組患者圍手術(shù)期指標比較（）

2.2 兩組患者術(shù)后并發(fā)癥比較

鈥激光剜除組閉孔神經(jīng)反射發(fā)生1 例，無膀胱穿孔，尿道狹窄2 例，針狀電極電切組閉孔神經(jīng)反射發(fā)生7 例，膀胱穿孔6 例，尿道狹窄3 例。兩組比較，鈥激光剜除組的閉孔神經(jīng)反射發(fā)生率和膀胱穿孔發(fā)生率均低于針狀電極電切組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），兩組尿道狹窄的發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。見表3。

表3 兩組患者術(shù)后并發(fā)癥比較 ［n(%)］

2.3 兩組患者術(shù)后血清指標比較

兩組患者術(shù)前HGF、TSGF、TNF-α 水平比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），術(shù)后鈥激光剜除組HGF、TSGF、TNF-α 水平均明顯低于針狀電極電切組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。見表4。

表4 兩組患者術(shù)后血清指標比較（）

表4 兩組患者術(shù)后血清指標比較（）

2.4 兩組患者生存率比較

鈥激光剜除組與針狀電極電切組的無瘤生存率和無進展生存率比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。見表5。

表5 兩組患者生存率比較 ［n(%)］

3 討論

膀胱尿路上皮癌具有高發(fā)病率、易多發(fā)、易復(fù)發(fā)、進展快的特征，加之我國目前人口老齡化的趨勢日益顯著，膀胱尿路上皮癌已經(jīng)逐漸發(fā)展為泌尿系統(tǒng)腫瘤中對患者造成經(jīng)濟負擔最高、心理壓力最大的疾病［5］。根據(jù)流行病學數(shù)據(jù)調(diào)查，其每年造成的醫(yī)療負擔高達數(shù)十億之多［6］。目前，NMIBC 的治療選擇包括手術(shù)治療、術(shù)后灌注化療和免疫治療。TURBT 是目前治療NMIBC 的“金標準”，也是主要的治療方法［7-9］。TURBT 的目標為：第一，徹底切除視野內(nèi)的所有腫瘤，達到根治性手術(shù)切除的效果；第二，切除組織，評估病理分級和分期，確定患者下一步的術(shù)后治療方案，并評估預(yù)后和復(fù)發(fā)風險。傳統(tǒng)的TURBT 已廣泛應(yīng)用于臨床，但這種方法需要分段、分層切除腫瘤。在手術(shù)過程中，腫瘤被顆粒化并切除。這種方法違背了傳統(tǒng)手術(shù)中的無瘤原則，可能會導(dǎo)致腫瘤細胞的擴散和種植轉(zhuǎn)移，增加膀胱腫瘤術(shù)后的復(fù)發(fā)率。其次，這種手術(shù)不可避免地破壞了腫瘤層，標本可能會錯過肌層，導(dǎo)致術(shù)后病理分期不準確，從而影響后續(xù)治療。此外，某些特殊部位，例如位于膀胱后外側(cè)壁附近的腫瘤，由于閉孔神經(jīng)的盆腔段沿骨盆外側(cè)壁走行，在手術(shù)中容易發(fā)生閉孔神經(jīng)反射。1966 年，激光開始應(yīng)用于泌尿外科。該技術(shù)具有安全、簡便、易操作，損傷小，療效確切等優(yōu)點，已廣泛應(yīng)用于臨床。近年來，鈥激光器、綠光激光器、鋱激光器相繼研制并投入臨床使用，顯示出良好的臨床應(yīng)用前景。鈥激光早在20 世紀90 年代中期就已被用于治療膀胱腫瘤，后由于其良好的切割和電凝、淺組織穿透和低熱損失而得到廣泛應(yīng)用［10-11］。

TURBT 是目前治療NMIBC 的首選手術(shù)方法。它主要依靠電熱效應(yīng)來去除腫瘤，由于電切術(shù)的物理特性，這種手術(shù)方法存在一些不可避免的缺陷。相關(guān)研究顯示，在膀胱側(cè)壁腫瘤的切除術(shù)中，TURBT 回路電流易誘發(fā)閉孔神經(jīng)反射，強烈的閉孔神經(jīng)反射可導(dǎo)致膀胱穿孔等并發(fā)癥。如果腫瘤的位置特殊，TURBT 術(shù)后可能還會出現(xiàn)輸尿管開口狹窄、尿道狹窄、腫瘤殘留和播散性種植等風險，同時也存在腫瘤標本容易燒灼形成焦痂以至難以準確進行病理分期等缺點［12-14］。相比較鈥激光是一種脈沖固體激光器，可在瞬間產(chǎn)生很強的熱量，并被淺層組織有效吸收，另外其組織穿透深度僅為4 mm 左右，具有良好的汽化切割和凝固止血能力，可精確切割腫瘤組織，有效避免閉孔神經(jīng)反射和膀胱穿孔的發(fā)生［15］。此外，鈥激光在手術(shù)過程中不會產(chǎn)生電場，可以完全消除閉孔神經(jīng)反射，適用于有心臟起搏器和心律失常的患者。值得注意的是，使用針狀電極時局部組織的溫度可以高達100～300°C。相比之下，鈥激光治療NMIBC 時局部組織的溫度僅為40～75°C，對周圍組織的熱損傷相對較小。本研究中鈥激光剜除組閉孔神經(jīng)反射的發(fā)生率和膀胱穿孔的發(fā)生率明顯低于針狀電極電切組（P＜0.05），進一步證實了鈥激光剜除術(shù)在膀胱側(cè)壁腫瘤治療中的優(yōu)勢。兩組尿道狹窄發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），可能與腫瘤部位的差異相關(guān)。

在本研究中，兩組的1 年、2 年、3 年無病生存率及無進展生存率比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），說明經(jīng)尿道鈥激光剜除術(shù)與經(jīng)尿道針狀電極電切術(shù)均可以對腫瘤進行有效切除。鈥激光剜除組的手術(shù)時間、術(shù)中出血量、術(shù)后肉眼血尿時間、膀胱沖洗時間和術(shù)后住院時間均明顯低于針狀電極電切組（P＜0.05），該結(jié)果與姜帥等［5］、張文芝等［6］的研究結(jié)果相同，進一步驗證了鈥激光剜除術(shù)在圍手術(shù)期的優(yōu)勢；但兩組導(dǎo)尿管留置時間比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），這與目前相關(guān)的研究結(jié)果有所差異［6］，原因可能是術(shù)者對針狀電極電切術(shù)的熟練程度高于鈥激光剜除術(shù)，進而導(dǎo)致針狀電極組對周圍組織的損傷較小，縮短了其導(dǎo)尿管留置時間。血清HGF、TSGF 和TNF-α 的水平可以反應(yīng)腫瘤的進展情況，有利于病情轉(zhuǎn)歸的判斷［16］，電切后，鈥激光剜除組的HGF、TSGF 和TNF-α 水平均低于針狀電極電切組（P＜0.05），該結(jié)果一定程度上反應(yīng)出鈥激光剜除組術(shù)后恢復(fù)較快。

綜上所述，經(jīng)尿道針狀電極電切術(shù)與鈥激光剜除術(shù)均可有效治療NMIBC，但鈥激光剜除術(shù)與傳統(tǒng)的經(jīng)尿道針狀電極電切術(shù)相比，具有并發(fā)癥少、術(shù)后恢復(fù)快、安全性好等優(yōu)點。本研究的局限性在于治療病例數(shù)少，缺乏隨機對照研究，因此仍有必要開展大規(guī)模隨機對照臨床研究，并進行長期隨訪，以驗證其遠期療效。