局部進展期直腸癌新輔助放化療治療反應臨床預測因素的研究進展△

秦思源，王皓，郎寧#

北京大學第三醫院1放射科，2腫瘤治療中心腫瘤放療科，北京 100191

結直腸癌是全球第三大常見的惡性腫瘤和第二大腫瘤相關死亡原因。2020 年全球共確診結直腸癌超過193 萬例，病死超過93 萬例；中國結直腸癌的發病例數超過55 萬例，約占全球總發病例數的28.8%[1]，中國直腸癌患者中，約70%的病例在就診時即確診為局部進展期直腸癌（locally advanced rectal cancer，LARC）[2]，即美國癌癥聯合委員會（American Joint Committee on Cancer，AJCC）分期為T3～4期和/或N+期，且沒有遠處轉移。隨著多學科治療理念的發展，直腸癌的治療由單一學科治療的模式逐漸轉變為腫瘤內科、腫瘤外科及放療科等多學科治療的模式，新輔助放化療（neoadjuvant chemoradiotherapy，nCRT）后全直腸系膜切除術（total mesorectal excision，TME）逐漸成為標準的治療方式。nCRT 可以使腫瘤降期，提高R0切除率，降低術中轉移率，提高低位直腸癌患者保留肛門括約肌的機會，從而降低術后并發癥發生風險，提高患者的生活質量。由于個體差異和治療方案的不同，腫瘤對新輔助治療的敏感性也因人而異，新輔助治療反應包括病理學完全緩解（pathological complete response，pCR）（手術切除后的標本在鏡下找不到殘存的腫瘤細胞）、病理學無緩解（pathological no response，pNR）（腫瘤無任何降期退縮）不等。手術可能出現多種并發癥，如吻合口漏、排尿排便障礙、性功能障礙等，甚至導致二次手術。對nCRT 敏感的患者，治療結束后通過MRI、直腸內鏡超聲、直腸指診等綜合評估可能達到臨床完全緩解（clinical complete response，cCR），這類患者可采取器官保留策略，即觀察等待（watch and wait，WW），對于cCR 持續12 個月以上的患者，其腫瘤學結局與傳統治療相當[3]；對于對nCRT 治療不敏感的患者，治療期間腫瘤可能繼續進展，不但錯失了最佳的手術時機，還可能增加治療相關毒性，給患者帶來不必要的損失。因此，如果在治療前能夠預測nCRT 對治療的反應，根據不同的敏感性給予患者個性化的治療方案，對提高患者的治療效果與遠期生活質量具有重要意義。本文對LARC 新輔助治療反應的臨床預測因素進行綜述，包括一般資料、腫瘤特征、實驗室指標及治療因素。

1 一般資料

1.1 年齡

年齡可能是影響LARC 患者對nCRT 反應的重要因素，與老年患者相比，年輕LARC 患者的惡性程度通常更高，侵襲性更強[4]，老年患者腫瘤呈相對惰性。Zhang 等[5]分析了901 例LARC 患者pCR率，結果發現，年齡﹤40 歲與較低的pCR 率相關[風險比（hazard ratio，HR）=2.382，P=0.027]；此外，年輕患者中黏液細胞癌或印戒細胞癌的比例更高，不良反應可能與腫瘤較低的分化程度相關。Rombouts 等[6]對1073 例LARC 患者進行了回顧性分析，結果發現，與45～59 歲LARC 患者相比，60～74 歲患者的pCR 率更高[比值比（odds ratio，OR）=0.58，95%CI：0.38～0.88]。由此可見，年齡可能會影響LARC 患者對nCRT 治療的反應。

1.2 性別

有研究報道了性別與LARC 患者對nCRT 治療反應的關系。陳朱虹和徐本華[7]對305 例LARC 患者的臨床資料進行分析發現，女性患者的pCR 率高于男性，這可能是因為女性（尤其是絕經前女性）的免疫狀態通常優于男性。李建科等[8]對117例LARC 患者的臨床資料進行回顧性分析，單因素分析結果顯示，女性可能與LARC 患者的高pCR 率有關（P=0.024），但多因素分析發現，性別不是影響LARC 患者pCR 的獨立影響因素。目前大多數研究中，性別不是nCRT 治療反應的預測因素。

2 腫瘤特征

2.1 腫瘤大小

目前，臨床普遍認可腫瘤大小與nCRT 治療反應密切相關，但不同研究對腫瘤大小的描述方法不一致，包括一維參數（腫瘤長度）和三維參數（腫瘤體積），此外，腫瘤占腸腔環周的比例也是腫瘤大小的表現形式。

腫瘤長度是指直腸腫塊沿腸管長軸的長度總和。研究顯示，MRI 能精確測量腫瘤長度，與病理學檢查結果具有良好的一致性[9]。Shin 等[10]對198例LARC 患者進行分析發現，腫瘤長度≤4 cm 是pCR 的獨立預測因子。Sun 等[11]回顧性分析了100例LARC 患者的病歷資料發現，腫瘤長度﹤3 cm 是病理學反應良好[腫瘤消退分級（tumor regression grade，TRG）為0～1]的預測因子（OR=5.489，P=0.025）。由此可見，腫瘤長度可能是nCRT 治療反應的預測因素，但截斷值需要進一步確定。

大體腫瘤體積（gross tumor volume，GTV）是放療科的常用術語，醫師在治療前在融合圖像[CTMRI-正電子發射計算機斷層顯像（position emission tomography，PET）/CT]上勾畫腫瘤輪廓，通過治療計劃系統自動測算GTV，該方法受醫師主觀判斷影響較小。鄒偉靜等[12]分析128 例LARC 患者GTV 與nCRT 預后的關系，結果發現，GTV﹤79.31 cm3與病理學腫瘤消退分級（pathological tumor regression grade，pTRG）0～1 級高度相關（P﹤0.01）。Liu 等[13]分析185 例LARC 患者的臨床資料，結果發現，GTV﹤71.06 cm3是預測LARC 患者pCR 的獨立臨床因素（P=0.038）。Lutsyk 等[14]對187 例LARC 患者的病歷資料進行分析發現，GTV 是pCR 的唯一獨立預測因子，GTV 預測pCR的曲線下面積（area under the curve，AUC）為0.715，最佳截斷值為39.5 cm3。由此可見，腫瘤體積可能是nCRT 治療反應的獨立預測因素。

腫瘤占腸腔環周比例也是預測nCRT 治療反應的因素。沙英嬌等[15]回顧了162 例LARC 患者，腫瘤占腸腔比例≤1/2 組與﹥1/2 組患者的pCR 率分別為25.0%（18/72）和8.1%（6/74）；多因素分析顯示，腫瘤占腸腔比例是預測nCRT 后pCR 的獨立影響因素，與Zhang 等[16]的研究結果相符。以上研究均認為，腫瘤占腸腔環周比例越大，對nCRT 的治療反應也越差，就越難實現pCR。

2.2 腫瘤位置

根據美國結直腸外科醫師協會（American Society of Colon and Rectal Surgeons，ASCRS）指南[17]以及第9 版《外科學》[18]的定義，腫瘤位置常根據腫瘤下緣距肛緣距離（distance to the anal verge，DTAV）來描述，分為低位直腸癌（距離肛緣﹤5 cm）、中位直腸癌（距離肛緣5～9 cm）和高位直腸癌（距離肛緣10～15 cm）。對于腫瘤位置與治療反應的關系，不同的研究結論各異。Petal 等[19]納入了827例LARC 患者，多因素分析結果顯示，DTAV 與LARC 患者的pCR 存在相關性（P=0.008），DTAV 為4～8 cm 的腫瘤更易達到pCR，而DTAV﹤4 cm 和DTAV﹥8 cm 的腫瘤更難以實現pCR。Zhang 等[16]對309 例LARC 患者的病歷資料進行分析，結果發現，DTAV ﹤4.5 cm 患者的pCR 率高于DTAV≥4.5 cm 的患者（28.7%vs10.9%）。Ward等[20]對111 例LARC 患者分別測量了DTAV、腫瘤距肛緣的平均距離（DTAV+1/2×腫瘤長度），結果顯示，無論用何種測量方法，均沒有發現腫瘤位置與pCR 之間存在相關性。由此可見，腫瘤位置與pCR是否具有明確的關系，尚需進一步的研究來證實。

2.3 腫瘤分期

腫瘤的T、N 分期與腫瘤的侵襲程度相關，是LARC 對nCRT 治療反應的影響因素。一項研究納入了1089 例nCRT 后接受根治性切除術的LARC患者，治療前臨床T 分期為T1、T2、T3、T4期患者的pCR 率分別為40.0%、18.8%、19.8%、8.9%；淋巴結轉移陰性和淋巴結轉移陽性患者的pCR 率分別為22.5%和16.7%，多數研究認為，較低的T 分期和淋巴結轉移陰性均是pCR 的預測因素[10]。

2.4 病理類型

直腸癌的常見病理類型包括腺癌、特殊型腺癌（黏液腺癌、印戒細胞癌）、腺鱗癌、鱗狀細胞癌等[21]。Zhang 等[22]分析了來自3 項前瞻性研究的620 例LARC 患者的病歷資料，其中52 例黏液腺癌患者的pCR 率和腫瘤降期率分別為7.5%和22.0%，其余病理類型直腸癌患者的pCR 率和腫瘤降期率分別為20.8%和48.7%，差異均有統計學意義（P﹤0.05），說明與其他病理類型相比，黏液腺癌對nCRT 的敏感性較差。Shin 等[10]通過對1089 例LARC 患者進行回顧性分析發現，與中低分化、特殊型腺癌（黏液腺癌、印戒細胞癌）相比，高分化的患者更容易獲得pCR。黏液腺癌對nCRT 不敏感的原因可能有以下兩種：①血管密度降低和血供減少可能導致相對的缺氧狀態[23]，降低nCRT 的療效。②黏蛋白的產生及與細胞膜結合可能形成物理屏障，阻止細胞獲得治療藥物，可能與黏液腺癌對nCRT 不敏感有關[24]。因此，黏液腺癌的患者應該慎重選擇nCRT。

2.5 與周圍組織的關系

腫瘤生長的過程中可能會向鄰近組織擴散，直腸癌侵犯直腸系膜筋膜（mesorectal fascia，MRF）表現為MRF 浸潤陽性，侵犯周圍血管表現為壁外血管侵犯（extramural vascular invasion，EMVI）陽性，且均與LARC 患者的治療反應和預后相關。MRF陽性指腫瘤或轉移淋巴結與MRF 的距離≤1 mm，反之為MRF 陰性[25]。EMVI 是根據Smith 等[26]提出的評分系統來評估的，其中0～2 分表示EMVI 陰性，3～4 分表示EMVI 陽性。李雪萍等[27]分析了LARC 患者的基線MRF 狀態、治療前后MRF 變化及與患者預后的關系，結果發現，基線MRF 陰性的患者更容易實現pCR（P﹤0.01），但治療前后MRF 的變化與pCR 無相關性。Sun 等[28]對100 例T3期LARC 患者進行分析，結果發現，與EMVI 陽性患者相比，EMVI 陰性患者更容易獲得病理良好反應（治療后分期≤T2N0期）。Lee 等[29]對123 例LARC 患者進行了分析，單因素分析結果顯示，MRF、EMVI 均可能與患者的pCR 有關，但多因素分析結果顯示，僅T 分期與患者的pCR 有關，這可能是因為MRF、EMVI 與T 分期之間有共線性關系，T 分期較高的患者更可能表現為MRF 陽性或EMVI 陽性。

3 實驗室指標

3.1 腫瘤標志物

癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）是直腸癌常見的腫瘤標志物，在基線評估和療效評價中應用廣泛，同時，糖類抗原19-9（carbohydrate antigen 19-9，CA19-9）和糖類抗原125（carbohydrate antigen 125，CA125）也均是與直腸癌密切相關的腫瘤抗原。既往研究多聚焦于CEA，而關于CA125 與腫瘤患者治療反應關系的研究較少。Buijsen 等[30]對276 例LARC 患者治療前的血清標志物水平進行檢測，結果顯示，pCR 患者與非pCR患者治療前的CEA 水平比較，差異有統計學意義（P=0.001），而兩組患者的CA19-9 水平比較，差異無統計學意義（P﹥0.05）。Cheng 等[31]研究認為，CEA 和CA19-9 均是pCR 和良好緩解（good response，GR）的預測因子（P﹤0.01）。Kleiman 等[32]前瞻性分析了141 例LARC 患者nCRT 前后的CEA水平，結果發現，pCR 患者與非pCR 患者治療前的CEA 水平比較，差異無統計學意義（2.8 μg/Lvs3.5 μg/L，P=0.65），但pCR 患者在治療后的CEA 水平明顯更低（1.7 μg/Lvs2.4 μg/L，P﹤0.01），說明CEA 水平的正常化可能是pCR 的預測因子。Cheong 等[33]的研究也表明，治療前后CEA 水平變化是pCR 和GR 的預測因子。Chen 等[34]的研究對962 例LARC 患者建立的預測pCR 的機器學習模型顯示，手術前CEA、CA19-9 和CA125 水平均與LARC 患者的pCR 有關。由此可見，腫瘤標志物是nCRT 療效預測的重要標志物。

3.2 免疫炎癥標志物

臨床上，全身免疫炎癥反應狀態可通過一系列指標反映，包括全身免疫-炎癥指數（systemic immune-inflammation index，SII）、中性粒細胞與淋巴細胞比值（neutrophil-to-lymphocyte ratio，NLR）、血小板與淋巴細胞比值（platelet-to-lymphocyte ratio，PLR）、淋巴細胞與單核細胞比值（lymphocyte to monocyte ratio，LMR）、預后營養指數（prognostic nutritional index，PNI）等。中性粒細胞是一種炎癥細胞，可以分泌細胞因子來促進腫瘤細胞轉移、血管生成、腫瘤進展，腫瘤細胞可促進炎性介質釋放，從而增加外周血血小板和單核細胞計數，減少淋巴細胞計數，因此，多項研究認為全身免疫炎癥標志物與腫瘤患者的預后相關[35-38]。Wang 等[38]研究納入了273 例LARC 患者，其中177 例達到GR，96 例為病理反應不良，實現良好反應的患者總體的LMR（P﹤0.01）和PNI（P﹤0.01）更高，而反應不良組的NLR（P=0.025）和PLR（P﹤0.01）更高。作為炎癥反應標志物的改良格拉斯哥預后評分（modified Glasgow prognostic score，mGPS）也與直腸癌的放化療治療反應相關。Dreyer 等[39]對79 例LARC 患者的研究發現，治療前mGPS=0 的患者更容易實現GR。

4 治療因素

4.1 放療劑量

一項納入37 項研究的薈萃分析納入了放療劑量﹥54 Gy 的研究，共1817 例nCRT 后手術患者，結果發現，通過現代逆向計劃技術適度增加放療劑量（54～60 Gy）與高pCR 率相關，不會增加3 級及以上急性毒性事件的發生風險，放療劑量與pCR 無關[40]。Ye 等[41]對259 例LARC 患者的一項傾向評分匹配分析中，將31 例相對低劑量患者（42～44 Gy）與124 例標準劑量患者（50 Gy）進行傾向評分匹配，結果發現，兩組患者的pCR 率比較，差異無統計學意義（P=0.313），而相對低劑量患者的3～4 級血液學毒性發生率低于標準劑量患者，差異有統計學意義（P=0.019），表明適當降低放療劑量，可能會在不影響手術結局的前提下降低放療相關并發癥的發生率。由此可見，放療劑量的選擇是一個需要綜合考慮的難題，還需要進行前瞻性、大規模的研究進行驗證，既要考慮治療效果，又要考慮相關并發癥的發生。

4.2 nCRT 結束至手術的間隔時間

nCRT 結束至手術的間隔時間也是pCR 的影響因素。目前，國際社會對nCRT 結束至手術的間隔時間的推薦仍沒有達成共識，歐洲腫瘤內科學會指南推薦6～8 周[42]，美國國立綜合癌癥網絡推薦5～12 周，中國局部進展期直腸癌診療專家共識推薦6～8 周[43]，若有希望獲得pCR 或希望腫瘤進一步退縮以增大保肛機會的至多可以延長至12～14 周。Dhadda 等[44]的研究發現，體積為54 cm3的腫瘤經nCRT 治療后減小到﹤0.1 cm3的時間需要20 周。nCRT 后短時間內手術，由于腫瘤消退不充分，可能降低R0切除率及保肛率，增加術中出血量、感染等并發癥的發生風險；若時間間隔過長，可能導致局部組織纖維化，增加手術的難度和術后并發癥的發生率，同時對nCRT 不敏感的患者，可能會延誤治療。Gambacorta 等[45]的研究納入了來自7 項國際隨機試驗的3085 例患者，其對nCRT 后2～16周每周的pCR 率及nCRT 結束至手術的間隔時間進行線性回歸分析，結果顯示，當nCRT 結束至手術的間隔時間從第4 周延長到第11 周時，每周pCR率從1%顯著增加至13%，nCRT 結束至手術的間隔時間≤6 周和﹥6 周的累積pCR 率比較，差異有統計學意義（11.6%vs18.8%，P﹤0.01）。Lefèvre 等[46]對來自24 個中心的265 例患者的腫瘤學結局進行了追蹤，結果發現，與較短的手術前間隔（7 周）相比，延長手術前間隔（11 周）對腫瘤結局[pCR 率、3年無病生存期（disease free survival，DFS）和總生存期（overall survival，OS）]均沒有影響。2014 年2月建立的國際觀察與等待數據庫（International Watch & Wait Database，IWWD）[47]，擬獲得更多器官保留策略的證據，能準確評估患者的個體化風險，改善直腸癌患者的生活質量。由此可見，nCRT至手術的時間過長或過短均會對患者結局產生不利影響，但最佳間隔時間仍需要進一步探索。

5 小結與展望

目前，很多研究通過臨床容易獲得的因素來預測LARC 接受nCRT 治療的反應，可以為新輔助治療提供一定的指導，對于可能對新輔助治療敏感者，可以通過調整放療劑量、增加放化療結束至手術的間隔時間等提高pCR 率；對于可能不敏感的患者，可以通過及時手術、調整放化療方案來減少治療不良反應發生風險，改善患者的預后和結局。但是現有的研究存在以下的不足：樣本量較小、不同研究的結論差異較大、放化療方案不統一、預測模型均未應用于臨床實際等。因此，開展多中心研究、規范放化療方案、建立可重復的預測模型是未來的研究方向。