血清核受體亞家族3C 組成員2 在惡性腫瘤中的研究進(jìn)展

朱麗，楊曉東

1佳木斯大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院，黑龍江 佳木斯 154002

2佳木斯大學(xué)附屬第一醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科，黑龍江 佳木斯 154002

研究顯示，核受體亞家族3C 組成員2（nuclear receptor subfamily 3 group C member 2，NR3C2）通過(guò)抑制腫瘤細(xì)胞增殖、遷移、侵襲和上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化（epithelial-mesenchymal transition，EMT）來(lái)抑制腫瘤進(jìn)展[1-2]。越來(lái)越多的證據(jù)表明，NR3C2 可能與某些腫瘤的發(fā)生和患者的預(yù)后有關(guān)，可以抑制某些腫瘤進(jìn)展，NR3C2 已被證實(shí)為腎細(xì)胞癌、胰腺癌、肝癌、結(jié)腸腺癌、口腔鱗狀細(xì)胞癌和膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的抑癌因子[2-7]。目前，腫瘤的發(fā)病機(jī)制尚不十分明確，其診斷及治療方法有限，研究抑癌因子是否在腫瘤早期就發(fā)生了改變，從而將抑癌因子作為篩查指標(biāo)，為腫瘤的早期診斷、干預(yù)治療和預(yù)后評(píng)估提供了新的靶點(diǎn)，成為當(dāng)前腫瘤治療新熱點(diǎn)。

血清NR3C2 是一種鹽皮質(zhì)激素受體，由NR3C2基因編碼，該基因位于4 號(hào)染色體上（4q31.1～4q31.2）[8]，由10 個(gè)外顯子組成，編碼984個(gè)氨基酸[9]。NR3C2 在腎、結(jié)腸、心臟、海馬體、汗腺等組織中表達(dá)，生理狀態(tài)下在細(xì)胞質(zhì)內(nèi)可與熱休克蛋白結(jié)合，受到醛固酮刺激時(shí)與熱休克蛋白分離，發(fā)生核移位，進(jìn)入細(xì)胞核，以激活下游靶基因發(fā)揮作用[10]。血清NR3C2 作為配體依賴的轉(zhuǎn)錄因子，可與鹽皮質(zhì)激素受體反應(yīng)元件結(jié)合，介導(dǎo)醛固酮對(duì)受限靶細(xì)胞水鹽平衡的影響，調(diào)節(jié)人體的水電解質(zhì)平衡，此外，血清NR3C2 對(duì)維持下丘腦-垂體-腎上腺（hypothalamus-pituitary-adrenal，HPA）軸的穩(wěn)態(tài)具有非常重要的作用[11-12]，調(diào)控人體內(nèi)分泌系統(tǒng)。血清NR3C2 表達(dá)異常可導(dǎo)致妊娠高血壓、慢性中心性漿液性脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜病變和Ⅰ型假性醛固酮增多癥[13-18]，血清NR3C2 不僅與肺水腫、高血壓、神經(jīng)精神系統(tǒng)疾病[19]有關(guān)，還與腎細(xì)胞癌、胰腺癌、肝癌、結(jié)腸腺癌、口腔鱗狀細(xì)胞癌和膠質(zhì)母細(xì)胞瘤等的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。本文對(duì)血清NR3C2 在腫瘤中的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，旨在為相關(guān)腫瘤篩選新的有效早期診斷及預(yù)后評(píng)估的生物標(biāo)志物提供參考。

1 NR3C2 在惡性腫瘤中的研究進(jìn)展

1.1 肺癌

NR3C2 可能是肺癌患者的預(yù)后標(biāo)志物。孫園園[20]的研究顯示，NR3C2 高表達(dá)組非小細(xì)胞肺癌患者的總生存期長(zhǎng)于低表達(dá)組，表明NR3C2 可以抑制肺癌細(xì)胞的增殖、遷移和侵襲；與NR3C2 低表達(dá)組比較，NR3C2 高表達(dá)組患者基于ESTIMATE（一種使用基因表達(dá)特征來(lái)推斷腫瘤樣本中免疫細(xì)胞和基質(zhì)細(xì)胞比例的方法）算法所得出的免疫評(píng)分和基質(zhì)評(píng)分更高[21]，提示NR3C2 可能與患者的免疫微環(huán)境密切相關(guān)；此外，NR3C2 高表達(dá)患者的B 細(xì)胞、CD4+T 細(xì)胞、CD8+T 細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和樹(shù)突狀細(xì)胞比例較高，但腫瘤細(xì)胞比例較少，提示NR3C2 高表達(dá)可能參與了免疫過(guò)程，增加了免疫細(xì)胞的抗腫瘤能力，可抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)，表明NR3C2 與肺癌的發(fā)生發(fā)展關(guān)系密切。

1.2 乳腺癌

Lu 等[22]的研究顯示，NR3C2 高表達(dá)乳腺癌患者的主要富集通路包括神經(jīng)活性配體-受體相互作用、黏著斑、細(xì)胞外基質(zhì)-受體相互作用、鈣信號(hào)通路和錯(cuò)配修復(fù)，上述通路均可能在乳腺癌的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用；NR3C2 在乳腺癌組織中的表達(dá)下調(diào)，NR3C2 高表達(dá)組患者的總生存期、無(wú)進(jìn)展生存期、疾病特異性生存期均長(zhǎng)于NR3C2 低表達(dá)組，提示NR3C2 是一種潛在的預(yù)后生物標(biāo)志物，可以幫助臨床醫(yī)師為乳腺癌患者制訂個(gè)性化治療方案。另有研究表明，miRNA-301b 作為NR3C2 的上游調(diào)控因子，可通過(guò)靶向NR3C2 調(diào)控乳腺癌細(xì)胞的生長(zhǎng)、侵襲和遷移能力，miRNA-301b 和NR3C2 共同調(diào)節(jié)細(xì)胞的惡性特性，并有可能成為乳腺癌患者預(yù)后的獨(dú)立影響因素[23]。

1.3 口腔鱗狀細(xì)胞癌

基因表達(dá)綜合（Gene Expression Omnibus，GEO）數(shù)據(jù)庫(kù)顯示，miRNA-454 在口腔鱗狀細(xì)胞癌組織中表達(dá)上調(diào)，可通過(guò)下調(diào)NR3C2的表達(dá)在口腔鱗狀細(xì)胞癌中發(fā)揮促癌作用，因此，口腔鱗狀細(xì)胞癌患者腫瘤組織中NR3C2表達(dá)下調(diào)；miRNA-454作為一種活性調(diào)節(jié)劑，通過(guò)靶向NR3C2 促進(jìn)口腔鱗狀細(xì)胞癌細(xì)胞的生長(zhǎng)、集落形成、侵襲和遷移，這可能為口腔鱗狀細(xì)胞癌的靶向治療提供新的方向和可能性[4]。

1.4 結(jié)腸腺癌

京都基因與基因組百科全書（Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes，KEGG）通路富集分析結(jié)果表明，NR3C2相關(guān)基因主要聚集在腫瘤細(xì)胞凋亡中的膽堿代謝中，體外實(shí)驗(yàn)證實(shí)，NR3C2 過(guò)表達(dá)可誘導(dǎo)結(jié)直腸癌細(xì)胞凋亡并抑制增殖[13]。研究表明，NR3C2 表達(dá)與結(jié)直腸癌患者的預(yù)后和免疫浸潤(rùn)相關(guān)，NR3C2 在結(jié)腸腺癌組織中低表達(dá)，且NR3C2 高表達(dá)患者的預(yù)后優(yōu)于NR3C2 低表達(dá)患者[5]。NR3C2 可抑制腫瘤細(xì)胞增殖、遷移、侵襲和血管生成，阻斷結(jié)腸癌細(xì)胞蛋白激酶/細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶（extracellular signal- regulated kinase，ERK）信號(hào)通路[14]，NR3C2 表達(dá)對(duì)結(jié)直腸癌的發(fā)生有良好的預(yù)測(cè)價(jià)值。研究表明，NR3C2 表達(dá)的鹽皮質(zhì)激素受體通過(guò)直接抑制血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子A2（vascular endothelial growth factor A2，VEGFA2）的表達(dá)來(lái)抑制新生血管生成，其表達(dá)下調(diào)和微血管密度增加與結(jié)直腸癌患者生存率低密切相關(guān)[24-25]。由此可見(jiàn)，NR3C2 在結(jié)直腸癌的診斷和治療中有重要價(jià)值。

1.5 肝細(xì)胞癌

Nie 等[26]研究發(fā)現(xiàn)，NR3C2 作為轉(zhuǎn)錄因子，激活后可以直接調(diào)節(jié)miRNA-338-3p 的表達(dá)，從而靶向糖酵解的關(guān)鍵酶丙酮酸激酶，來(lái)抑制肝細(xì)胞癌細(xì)胞的Warburg 效應(yīng)（即有氧糖酵解），NR3C2 在腫瘤組織中的低表達(dá)與患者的不良預(yù)后相關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)，NR3C2 是miRNA-766 的直接靶標(biāo)，可參與miRNA-766 介導(dǎo)的肝細(xì)胞癌細(xì)胞的增殖和轉(zhuǎn)移過(guò)程，miRNA-766 通過(guò)靶向NR3C2 影響β-catenin 信號(hào)通路，在體外和體內(nèi)均可促進(jìn)肝癌細(xì)胞的增殖和轉(zhuǎn)移，miRNA-766 在肝細(xì)胞癌組織中的表達(dá)顯著上調(diào)，并與肝癌患者的預(yù)后相關(guān)。由此可見(jiàn)，miRNA-766 通過(guò)靶向調(diào)節(jié)肝細(xì)胞癌中NR3C2 的表達(dá)影響肝細(xì)胞癌進(jìn)展，并且是肝細(xì)胞癌患者潛在的新治療靶點(diǎn)[5]。

1.6 腎細(xì)胞癌

Zhao 等[2]的研究發(fā)現(xiàn)，NR3C2 可能作為腎切除術(shù)后非轉(zhuǎn)移性腎透明細(xì)胞癌患者預(yù)后的潛在影響因素，并且可以抑制腎細(xì)胞癌細(xì)胞的遷移及管狀形成能力，降低EMT 相關(guān)基因如基質(zhì)金屬蛋白酶9（matrix metalloproteinase 9，MMP9）、N-鈣黏蛋白、zeste 2 多梳抑制復(fù)合物2 亞基增強(qiáng)子（enhancer of zeste 2 polycomb repressive complex 2 subunit，EZH2）和波形蛋白的表達(dá)；該研究結(jié)果顯示，NR3C2 過(guò)表達(dá)組患者的平均腫塊重量明顯低于低表達(dá)組，且腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)速度慢于低表達(dá)組，NR3C2 過(guò)表達(dá)組患者的增殖標(biāo)志物Ki-67、轉(zhuǎn)移標(biāo)志物EZH2 和管狀形成標(biāo)志物CD31 的水平也顯著降低。表明，NR3C2 的表達(dá)可以作為非轉(zhuǎn)移性腎透明細(xì)胞癌患者預(yù)后的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素，而NR3C2的表達(dá)下調(diào)也與患者的不良預(yù)后密切相關(guān)。

1.7 胰腺導(dǎo)管腺癌

研究顯示，巨噬細(xì)胞遷移抑制因子（macrophage migration inhibitory factor，MIF）通過(guò)靶向人胰腺癌中的NR3C2，影響胰腺導(dǎo)管腺癌細(xì)胞的侵襲性和存活率，表明NR3C2 在胰腺癌中潛在的抑癌作用[27]。此外，靶向MIF/miRNA-301b/NR3C2 通路可能會(huì)改善胰腺癌患者的預(yù)后，抑制NR3C2 的表達(dá)可導(dǎo)致胰腺癌細(xì)胞系中E-鈣黏蛋白表達(dá)下調(diào)，鋅指E 盒結(jié)合同源盒1（zinc finger E-box binding homeobox 1，ZEB1）、N-鈣黏蛋白和波形蛋白表達(dá)上調(diào)，NR3C2 可抑制胰腺癌細(xì)胞中的EMT，增強(qiáng)對(duì)化療藥物吉西他濱的敏感性[28]。miRNA-135b-5p可通過(guò)靶向NR3C2 促進(jìn)胰腺癌細(xì)胞遷移、侵襲和EMT[7]。NR3C2 表達(dá)與胰腺導(dǎo)管腺癌患者的生存情況呈正相關(guān)，NR3C2 高表達(dá)預(yù)示著胰腺癌患者更高的生存率。

1.8 宮頸癌

Choi 等[29]的研究認(rèn)為，NR3C2 的表達(dá)與宮頸癌的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，可能為潛在的生物標(biāo)志物[30]。早期宮頸癌中，NR3C2 表達(dá)與腫瘤新生血管生成呈負(fù)相關(guān)，臨床醫(yī)師可在初次治療前檢測(cè)其表達(dá)情況用以評(píng)估淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況，其與宮頸癌患者盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的發(fā)生有一定關(guān)系，可有效預(yù)測(cè)宮頸癌患者的預(yù)后，但仍需要更多的研究來(lái)闡明NR3C2 的功能。

1.9 膠質(zhì)母細(xì)胞瘤

NR3C2 是膠質(zhì)母細(xì)胞瘤細(xì)胞中的一種腫瘤抑制物，有實(shí)驗(yàn)表明，NR3C2 參與了miRNA-1204 對(duì)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤細(xì)胞惡性表型的調(diào)節(jié)，miRNA-1204可通過(guò)靶向抑制NR3C2 的表達(dá)，促進(jìn)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤細(xì)胞增殖并抑制其凋亡，NR3C2 可能成為潛在的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤治療新靶點(diǎn)[7]。

2 小結(jié)與展望

NR3C2 作為鹽皮質(zhì)激素受體在多系統(tǒng)疾病中發(fā)揮著重要作用。在循環(huán)系統(tǒng)疾病中，NR3C2 與高血壓、心肌梗死等疾病的發(fā)生密切相關(guān)，檢測(cè)血清NR3C2 水平可能對(duì)高血壓的診斷和治療有一定參考價(jià)值，可作為評(píng)估患者藥物反應(yīng)的有效標(biāo)志物。在內(nèi)分泌系統(tǒng)中，NR3C2 的表達(dá)與腎型假性醛固酮增多癥1 型的發(fā)病有關(guān)；在神經(jīng)精神系統(tǒng)中，NR3C2 的表達(dá)與攻擊行為、自閉癥、抑郁癥、阿爾茨海默病等的發(fā)病及藥物治療相關(guān)；在腫瘤中，NR3C2 的表達(dá)與腫瘤的嚴(yán)重程度密切相關(guān)，其過(guò)表達(dá)往往預(yù)示著腫瘤患者更高的生存率，有望成為腫瘤患者病情評(píng)估的新標(biāo)志物，但仍需要在更多人群中進(jìn)行驗(yàn)證。目前研究發(fā)現(xiàn)，miRNA-454、miRNA-4709、miRNA-766 等上游調(diào)節(jié)因子，可通過(guò)靶向NR3C2 調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)、集落形成、侵襲和遷移，抑制EMT 從而增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞對(duì)化療藥物的敏感性，據(jù)此研制可以靶向上游調(diào)節(jié)因子的藥物以達(dá)到抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移的目的，可為腫瘤的靶向治療提供新的視角和可能性。此外，通過(guò)研究將外源抑癌因子如血清NR3C2 直接作用于腫瘤細(xì)胞，來(lái)達(dá)到治療的目的，有希望能成為未來(lái)腫瘤治療的研究方向。但目前NR3C2 的表達(dá)與腫瘤發(fā)生發(fā)展的關(guān)系仍處于初步研究階段。且NR3C2 參與腫瘤發(fā)生發(fā)展的具體機(jī)制目前尚未明確，未來(lái)可能會(huì)進(jìn)一步闡明NR3C2 與腫瘤發(fā)生發(fā)展的關(guān)系，為腫瘤治療提供參考依據(jù)。