硼替佐米單新藥為主初始化療序貫來那度胺持續治療在未移植的初治多發性骨髓瘤的療效評估*

周巧林 許芳 文菁菁 岳靜 石林 張亞 蘇靜 劉宜平

(電子科技大學醫學院附屬綿陽醫院·綿陽市中心醫院血液內科,四川 綿陽 621000)

多發性骨髓瘤(Multiple myeloma,MM)是最為常見的的血液惡性腫瘤之一。伴隨新藥的出現,多發性骨髓瘤患者的總體生存預后得到了極大改善。其中以硼替佐米為代表的蛋白酶體抑制劑(Proteasome inhibitors,PIs)及來那度胺為代表的免疫調節劑(Immunomodulating agents,IMIDs)是多發性骨髓瘤治療的兩類基石性新藥?；趦烧卟煌幚頇C制及協同作用,VRD方案改善了患者預后[1],因此NCCN指南及中國指南均將VRD方案作為了新診斷多發性骨髓瘤(new diagnosed multiple myeloma,NDMM)的一線治療中的優選方案[2-3]。但由于醫保、經濟、社會等多重因素的影響,VRD方案的普及受到限制[4]。在國內,直至2019年國家醫保目錄將硼替佐米與來那度胺兩類新藥的同步用藥納入了醫保報銷范圍,因此存在大量這兩類單新藥為主的聯合化療的MM患者[5]。單新藥在初始與鞏固維持階段的序貫應用,能否彌補兩類藥物非同步應用導致的療效差異,值得探討。因此,本文擬探討含硼替佐米的單新藥PXD方案序貫Rd方案維持在NDMM患者中的臨床療效、安全性與衛生經濟學意義?，F報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2017—2019年在我院收治的40例硼替佐米為主單新藥的初始聯合化療序貫Rd持續治療的NDMM患者,所有患者均符合國際骨髓瘤工作組(IMWG)制定的診斷標準[2],均不適宜或拒絕自體造血干細胞移植。

1.2 治療方案 初診時誘導方案,包括VCD方案:硼替佐米1.6 mg/m2,第1、8、15、22 d;環磷酰胺300 mg/m2,第1、8、15 d;地塞米松20 mg,第1、2、8、9、15、16、22、23 d。VTD方案:硼替佐米1.6 mg/m2,第1、8、15、22 d;沙利度胺100 mg qn;地塞米松20 mg,第1、2、8、9、15、16、22、23 d。PAD方案:硼替佐米1.6 mg/m2,第1、8、15、22 d;脂質體阿霉素25 mg/m2,第1 d;地塞米松20 mg,第1、2、8、9、15、16、22、23 d,在取得至少部分緩解后,序貫Rd方案維持治療,用藥方案:來那度胺25 mg/d,第1～14 d;地塞米松20 mg,第1、8、15、22 d,至疾病進展。使用硼替佐米的患者均使用阿昔洛韋預防帶狀病毒。如無禁忌,使用沙利度胺或來那度胺的患者使用阿司匹林預防血栓。

1.3 療效及不良反應評定 治療療效的評定參照IMWG的療效標準[6]。主要評估指標治療后最佳療效指標,包括總體有效率(ORR)、完全緩解(CR)、非常好的部分緩解(VGPR)、部分緩解(PR),其中ORR包括PR及以上。次要評估指標包括無進展生存率(PFS)、總體生存率(OS)。其他觀察指標是治療安全性,包括一般不良反應和嚴重不良反應,不良反應參照美國國家癌癥研究所制定的毒性標準[7]。

1.4 隨訪 所有患者均隨訪至疾病進展、復發或者死亡;生存患者的末次隨訪時間是2021年12月6日,排除失訪病例。

2 結果

2.1 一般特征 40例患者中位年齡52歲(21～74歲),男性20例,女性20例;根據國際分期系統(ISS)分期:Ⅰ期16例,Ⅱ期8例,Ⅲ期16例,40%的患者ISS分期Ⅲ期;15.0%的患者ECOG評分>2分,25%的患者KPS評分50～60分。細胞遺傳學和FISH分析(獲取10例患者),20.0%的患者評為高危。25.0%的患者合并髓外病變。見表1。

表1 患者臨床特征[n(×10-2)]

2.2 療效分析 應用硼替佐米為主單新藥的初始聯合化療序貫Rd持續治療的40例NDMM患者中,中位治療療程數為6(4～9)療程,來那度胺中位治療時間17.2(1.2～57.4)月,治療后評估的最佳療效,ORR 40例(100%),包括CR 18例(45.0%),VGPR 30例(75.0%)。進一步分析可能影響深層次緩解(≥VGPR)的因素,結果顯示僅ISS分期是影響患者獲得深層次的緩解的因素(P=0.007),ISS分期Ⅰ期較ISS分期Ⅱ期、Ⅲ期患者獲得深層次緩解比例更高。誘導治療時予以含硼替佐米單新藥的不同方案治療,治療后最佳療效無統計學差異(P>0.05),見表2。

表2 不同誘導治療方案的治療療效[n(×10-2)]

2.3 硼替佐米為主單新藥誘導化療序貫Rd方案持續治療與雙新藥同步治療療效對比 本研究與首個VRD的注冊臨床試驗EVOLUTION研究進行了療效及安全性對比。與EVOLUTION研究相比,本研究有更晚期的疾病分期(P=0.037),更差的體能狀態(P=0.003),但有著更高比例ORR(P<0.001)、≥VGPR(P<0.001)及12個月的PFS(P=0.011)。不良反應相對少。見表3。

表3 比較本研究與EVOLYUTION研究的臨床特征和治療療效[n(×10-2)]

2.4 生存分析 本研究中位隨訪32.8個月(5.2～71.4個月),納入患者的PFS和OS見圖1A、1B,中位PFS和中位OS未達到。硼替佐米為主單新藥的初始聯合化療序貫Rd持續治療組1年生存率90.5%,2年生存率85.7%。亞組分析顯示:年齡、初始治療選用的含硼替佐米單新藥方案、診斷時淋巴細胞計數和單核細胞計數比值(LMR)、ECOG評分組間差異均無統計學意義(P>0.05),見圖1C-H。但ISS分期Ⅲ期的患者有較差的PFS(P=0.009),見圖1G。所有生存病例均在進一步隨訪中。

圖1 40例患者生存曲線及不同因素對PFS的影響

2.5 不良反應 主要包括粒細胞減少、血小板減少、感染、乏力、周圍神經病變、便秘、水腫等,其中3～4級不良反應發生12例(30.0%),包括中性粒細胞缺乏、血小板減少、便秘分別為10.0%、15%與5.0%,以血液學毒性反應為主,無患者死于不良反應,無患者因為不良反應停止治療。

3 討論

VRD方案相較于各自單新藥為主的聯合化療具有更佳的緩解深度及總體生存率。硼替佐米和來那度胺藥理機制不同[8-9],且有協同作用[10],硼替佐米和來那度胺聯合治療可以改善多發性骨髓瘤患者的預后。Mateos等[11]研究首次證實了單新藥序貫治療的可行性,研究將9個療程VMP(硼替佐米+馬法蘭+潑尼松)方案序貫9個療程Rd方案(來那度胺+地塞米松)用于118例65歲以上不適宜移植NDMM患者,取得了42%CR率,3年OS72%。后續日本學者的研究也顯示:4個療程VMP(硼替佐米+馬法蘭+潑尼松)方案序貫Rd方案(來那度胺+地塞米松)維持化療直至疾病進展,該方案用于不適宜移植的老年NDMM患者,取得了88.1%的ORR及36.1%的CR率,且周圍神經病變的不良反應更少[12]。這兩個研究的治療反應率和總體生存和首個VRD的注冊臨床試驗EVOLUTION研究相比,VRD方案用于NDMM患者取得85%的ORR率,24%的CR率[13],療效并無顯著差異。這提示硼替佐米、來那度胺單新藥的序貫化療可能取得與雙新藥同步聯合化療相當的療效。因此,推測硼替佐米為主單新藥的初始聯合化療序貫Rd持續治療可能取得與雙新藥同步聯合化療相當的療效。

為了進一步證實單新藥序貫治療的療效不劣于雙新藥同步治療,本文回顧性分析了硼替佐米為主單新藥的初始聯合化療序貫Rd持續治療的療效、安全性,同時與首個VRD的注冊臨床試驗EVOLUTION研究相比較。本研究中,高齡患者比例與EVLUTION臨床試驗中差別不大,且傾向有更晚期的疾病分期,更差的體能狀態。盡管基線特征更劣勢,但療效和生存結果對比顯示,本研究有100%的ORR,75%的≥VGPR,12個月的PFS 90.0%,不低于EVLUTION研究報道的73%,32%和68%。同樣,不低于VRd方案的3期臨床試驗SWOG S0777研究的81.5%,27.8%和38%[1]。初始治療給予的與硼替佐米聯合的化療藥物(如環磷酰胺、阿霉素、沙利度胺)對治療療效的影響無明顯差異。這表明,硼替佐米為主單新藥的初始聯合化療序貫Rd持續治療是可能取得與雙新藥同步聯合化療相當的療效的。

對于影響預后的因素,不同的研究中有不同的結論。SWOG S0777研究結果顯示,達到VGPR或更佳療效,有著更長的PFS[1],提示深層次緩解是影響預后的重要因素,這在其他研究中也得到證實[14-15]。另外,Romano等[16]研究中提到,淋巴細胞計數/單核細胞計數(LMR)是MM患者新藥治療前PFS的預后指標,LMR<3.6的PFS更短。程盼盼等[17]研究也表明,LMR與MM患者的疾病進展及預后相關。此外,ECOG評分、分期、年齡、LDH也可能是影響患者的PFS的因素[1,13,18-19]。本研究中,ISS Ⅲ期有著較差的PFS,而深層次的緩解、ECOG評分、分期、年齡、LMR的不同,對PFS的影響并無統計學意義。分析原因可能是因為本研究隨訪觀察時間尚短,分析PFS的影響因素可能存在偏差。對于PFS的影響因素,需后續更長時間的隨訪觀察加以佐證。

以上結果的提示,硼替佐米為主單新藥的初始聯合化療序貫Rd持續治療,與硼替佐米和來那度胺雙新藥同步治療相比,可能有著相當的緩解率及深層次緩解率,較長的無進展生存的比例更高。而ISS分期是影響預后的重要因素,其余因素的預后價值許進一步探討。需要指出的是,本研究與這兩項臨床試驗并非頭對頭的研究,但仍有一定指示意義,硼替佐米為主單新藥的初始聯合化療序貫Rd持續治療與VRd方案一樣,也兼顧了蛋白酶體抑制劑和免疫調節劑的不同治療機制,可能也能獲得療效的提升。

安全性分析提示,與EVLUTION研究相比,本研究與藥物相關的嚴重的不良反應(≥3AEs)更低,但嚴重的血液學不良反應的比例兩者相當,且均以血液學毒性為主。EVLUTION研究中,有著較高比例的周圍神經病變不良反應[13],而本研究中未出現>2級周圍神經病變。EVLUTION研究和SWOG S0777研究因為不良反應的治療中斷率分別為19%和23%[1,13],而本研究未發生因為不良反應的治療中斷。Toor等[20]研究顯示,VCD方案總體耐受性較好,Ⅲ/Ⅳ級周圍神經病變與VRD方案相關性高,VCD方案組,并無Ⅲ/Ⅳ級周圍神經病變的報道。硼替佐米與來那度胺同步使用,周圍神經病變的發生率、嚴重程度可能更高,其中的機制尚不明確。本研究中,硼替佐米與來那度胺序貫治療,沒有發生Ⅲ/Ⅳ級周圍神經病變,提示單新藥序貫治療,可能降低雙新藥聯合導致的嚴重的非血液學不良反應,如周圍神經病變。需要指出的是,本研究中硼替佐米的給藥方式為每周一次,EVLUTION研究中給藥方式為每周兩次,這也可能一定程度上降低了重度周圍神經病變的發生及相關的停藥。有文獻報道認為,硼替佐米給予一周兩次所發生的周圍神經病變的比例高于一周一次,而兩種給藥方式發生Ⅲ、Ⅳ級血液學毒性無明顯差別[21]。另外,本研究硼替佐米的給藥方式為皮下注射,也可能降低了周圍神經病變的發生。研究證實硼替佐米皮下注射可以減少周圍神經病變的發生及降低其他藥物相關毒性,且不會影響硼替佐米的療效[22-24]。與臨床試驗的嚴格管控和良好管理不同,真實世界中,患者的治療依從性可能更差,因此,更輕及更少比例的不良反應,可能增加患者的用藥依從性,降低治療中斷的比例。

與臨床試驗EVLUTION研究及SWOG S0777研究相比,回顧性研究的特點限制了本研究結論的解讀。部分指標評估缺失,評估的時間節點欠一致,可能對療效評估結果有所影響;另外,本研究納入病例數偏少,受樣本量影響,可能影響數據的真實性;受經濟因素影響,僅少部分MM患者接受細胞遺傳學檢查,遺傳學評估不充分,預后分層不完整,也可能導致研究的偏倚。對于非高危的患者,硼替佐米為主單新藥的初始聯合化療序貫Rd持續治療可能更優優勢,但遺憾的是,本研究中細胞遺傳學檢出率不高,并沒有進行分層研究。但總的來說,本研究在單新藥序貫治療和VRD方案對比中,仍有一定的提示意義,為MM患者初始治療的選擇提供了新思路,后續需更大大樣本量、前瞻性研究加以證實。

4 結論

新診斷的MM患者,硼替佐米為主單新藥的初始聯合化療序貫Rd持續治療療效不差于雙新藥同步應用的VRD方案,且有更少的非血液學不良反應,患者依從性可能更高。單新藥的序貫治療,兼顧了蛋白酶體抑制劑與免疫調節劑的療效優勢,臨床上仍然切實可行。