抗CD74抗體在不同病程的中軸型脊柱關節炎患者中的水平變化及與疾病活動度的關系

樊琳琳,張 貝,張 賀,馬 新,武新峰,王 飛,周麗卿,趙 燕,史曉飛

(河南科技大學臨床醫學院,河南科技大學第一附屬醫院 風濕免疫科,河南 洛陽471003)

脊柱關節炎(spondyloarthritis,SpA)是一組影響中軸和外周骨骼的炎癥性疾病,強直性脊柱炎(ankylosing spondylitis,AS) 是脊柱關節炎的原型[1-2]。AS的診斷標準是1984年修訂的紐約標準,要求X線表現為骶髂關節炎[3]。國際脊柱關節炎評估協會(ASAS)將主要累及中軸的SpA稱為中軸型SpA(axial SpA,axSpA)[4],包括放射學陽性中軸型SpA(r-axSpA,即AS)及放射學陰性中軸型SpA(nr-axSpA);主要累及外周的SpA稱為外周型脊柱關節炎(peripheral SpA,pSpA)[5]。AS主要侵犯骶髂關節、脊柱、脊柱旁軟組織及外周關節,嚴重者可出現脊柱畸形及殘疾[6]。C反應蛋白(CRP)和血沉(ESR)可以評估axSpA的疾病活動情況[7-9],但感染、腫瘤等均可出現CRP和ESR的升高。磁共振能夠在疾病的早期階段檢測到骶髂關節炎癥,提示疾病活動,但不具有特異性,且價格相對較貴,不易普及[10-11]。

CD74,又稱 HLA-DR 抗原相關恒定鏈,基本功能是輔助MHCⅡ類分子遞呈外源性抗原肽[12]。CD74在多種免疫細胞上表達,如B細胞、樹突狀細胞和巨噬細胞[13],這些都在炎癥的發病機制中起著關鍵作用。抗CD74抗體與CD74的結合可導致細胞的激活和促炎細胞因子的產生,如腫瘤壞死因子α[14]。此外,CD74是巨噬細胞遷移抑制因子(MIF)的高親和力受體,參與MIF介導的多種信號通路,與炎性疾病、自身免疫疾病、代謝及腫瘤疾病的發生發展相關[13,15]。CD74在炎癥、自身免疫性疾病中的表達升高,提示其在免疫應答及自身免疫反應中發揮重要作用[13]。2014年BAERLECKEN等[16]首次報道了抗CD74抗體IgG型可作為SpA的生物標志物,特別是在疾病早期階段。此后多個研究小組報道了抗CD74抗體與axSpA密切相關[17-18],同時,研究表明,axSpA患者的抗CD74抗體水平隨著發病時間的延長而降低[16]。抗CD74抗體可能參與了axSpA的發病機制[16]。然而也有很多研究認為抗CD74抗體與axSpA無相關性[19-22]。本研究探討抗CD74抗體在不同病程的中軸型脊柱關節炎患者中的水平變化,以及其與疾病活動度的關系,報道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象

本研究納入2020年8月至2022年2月河南科技大學第一附屬醫院風濕免疫科收治的114例確診的axSpA患者。其中,100例AS患者(符合1984年修訂的AS紐約標準[3]),14例nr-axSpA患者(符合2009年ASAS的中軸型SpA的分類標準[4])。對照組是20例pSpA(符合2011年ASAS的外周型SpA的分類標準[5]),47名健康對照者(HC,無自身免疫性疾病、心血管疾病、癌癥、代謝性疾病或任何其他慢性疾病的癥狀)。本研究經河南科技大學第一附屬醫院醫學倫理委員會批準,所有方法均按照《赫爾辛基宣言》中規定的原則進行。所有患者和健康對照者在納入本研究前均簽署了知情同意書。

1.2 方法

1.2.1臨床資料收集 收集患者包括性別、年齡、病程、癥狀等相關臨床資料。對患者進行疾病活動度的評估,包括Bath強直性脊柱炎疾病活動指數(bath ankylosing spondylitis disease activity index,BASDAI)和強直性脊柱炎疾病活動評分(ankylosing spondylitis disease activity score,ASDAS)。BASDAI是axSpA中應用最廣泛的疾病活動度評估指標[23],共包括6個問題,由患者根據過去一周的狀況回答以下問題:Q1疲勞/困倦的總體程度;Q2總體腰背痛程度;Q3外周關節的疼痛腫脹程度;Q4由于觸痛或壓痛導致不適的總體程度;Q5晨僵的嚴重程度;Q6晨僵持續時間[23]。從沒有影響到程度極重,計分0～10[23]。BASDAI=0.2×[Q1+Q2+Q3+Q4+0.5×(Q5+Q6)][23]。BASDAI<4或≥4定義為緩解期或活動期[24-25]。

1.2.2實驗室檢查 所有參與者用真空采血管采集4 ml血液。采用酶聯免疫吸附法(ELISA)測定血清的抗CD74抗體IgG型,該試劑盒來自上海酶聯生物科技有限公司,嚴格按照試劑盒說明書操作,讓血液凝固1小時后,4℃ 3 000 rpm離心5 min,收集血清,行抗CD74抗體的測定。將吸光度(OD值)轉化為濃度。

1.3 統計學分析

2 結果

2.1 一般資料比較

axSpA患者的平均年齡為(39.0±12.6)歲,其中AS患者平均年齡(40.8±12.2)歲,男性79例,女性21例;nr-axSpA患者平均年齡(36.4±7.4)歲,男性11例,女性3例。pSpA平均年齡(37.9±13.6)歲,男性15例,女性5例。47名HC的平均年齡為(37.1±9.0)歲,男性32例,女性15例。各組的性別、年齡差異均無統計學意義(P>0.05)。

2.2 AS組、nr-axSpA組、pSpA組和HC組的抗CD74抗體IgG型濃度比較

AS組、nr-axSpA組、pSpA組和HC組患者的抗CD74抗體IgG型濃度兩兩相比,差異無統計學意義(P>0.05)。但AS組、nr-axSpA組的抗CD74抗體IgG型濃度的平均值均高于pSpA組和HC組。見表1。

表1 AS組、nr-axSpA組、pSpA組和HC組的抗CD74抗體IgG型濃度的比較

2.3 不同病程的axSpA患者抗CD74抗體的比較

因nr-axSpA組的患者數目有限,且該組的抗CD74抗體濃度和AS組相比差異無統計學意義(P>0.05)。故將AS組和nr-axSpA組結合,分析不同病程的axSpA患者的抗CD74抗體IgG型的濃度是否存在差異。如表2所示,axSpA患者病程<3年的抗CD74抗體IgG型濃度明顯高于病程3～10年和>10年(P=0.001,P<0.001)。病程3～10年與>10年相比,抗CD74抗體IgG型濃度差異無統計學意義(P>0.05),但前者均值高于后者。

表2 不同病程axSpA患者的抗CD74抗體的比較

2.4 axSpA組中不同BASDAI評分患者的抗CD74抗體的比較

如表3所示,axSpA患者BASDAI評分為<4分組和≥4分組抗CD74抗體濃度差異無統計學意義(P>0.05)。

表3 不同BASDAI評分患者的抗CD74抗體的比較

2.5 axSpA組中不同ASDAS-ESR評分患者的抗CD74抗體的比較

如表4所示,axSpA組患者根據ASDAS-ESR分為4個組。4個組的抗CD74抗體濃度差異無統計學意義(P>0.05)。

表4 不同ASDAS-ESR評分患者的抗CD74抗體的比較

2.6 axSpA組中不同ASDAS-CRP評分患者的抗CD74抗體的比較

如表5所示,axSpA組患者ASDAS-CRP評分4個組間的抗CD74抗體濃度差異無統計學意義(P>0.05)。

表5 不同ASDAS-CRP評分患者的抗CD74抗體的比較

2.7 按照病程和BASDAI分組,比較axSpA患者的抗CD74抗體濃度

如表6所示,按照病程和BASDAI將axSpA患者分組。其中在病程<3年的患者中,BASDAI≥4組(疾病活動期)的抗CD74抗體的平均濃度明顯高于BASDAI<4組(疾病緩解期)的患者,但差異無統計學意義(P>0.05)。在病程3～10年及>10年的患者中,BASDAI≥4分和<4分患者的抗CD74抗體濃度差異無統計學意義(P>0.05)。

表6 按照病程和BASDAI分組的axSpA患者的抗CD74抗體的比較

3 討論

axSpA的典型臨床表現是炎性腰背痛和脊柱強直,年輕男性發病率高[5]。在疾病的早期階段識別疾病活動情況,給予積極的干預,對減少疾病的潛在破壞性影響至關重要。

在本研究中,雖然axSpA(AS組、nr-axSpA組)患者的抗CD74抗體濃度與對照組(pSpA組和HC組)相比差異無統計學意義,但前者的抗CD74抗體濃度的平均值均高于后者。德國的BAERLECKEN 等[16]首次報道歐洲 AS 患者的血清抗 CD74 抗體的水平明顯高于健康對照者。而本研究與中國的LIU Y[21]、HU C J等[22]的研究一致,均認為抗CD74抗體IgG型在axSpA組和健康對照組間的濃度差異無統計學意義。這些結果不一致,考慮原因可能有以下幾個方面:①只有少數的研究有病程的數據,有限的數據提示抗CD74抗體的濃度可能隨發病時間的延長而降低。②使用不同的ELISA抗原,可能導致抗CD74抗體濃度的不同結果。③不同地區及人種的抗CD74抗體濃度可能存在差異。

本研究評估了抗CD74抗體的濃度與病程的關系。將病程分為<3年、3～10年和>10年。病程<3年的抗CD74抗體IgG型濃度明顯高于病程3～10年和>10年。提示與長病程的患者相比,病程短的axSpA患者的抗CD74抗體IgG型濃度更高,抗CD74抗體在疾病早期階段可能發揮一定的作用。BAERLECKEN 等[16]發現抗 CD74 抗體水平在發病早期的axSpA患者中相對較高,尤其是病程在1年內的患者。在體外,抗CD74抗體與CD74的結合導致靶細胞的激活和促炎細胞因子的產生[14]。抗CD74抗體可能參與了axSpA的發病機制。

此外本研究還評估了抗CD74抗體的濃度與疾病活動度的關系。根據BASDAI將axSpA患者分為BASDAI<4組和≥4組,分別為疾病緩解期或活動期[24-25]。BASDAI<4組和≥4組的抗CD74抗體濃度差異無統計學意義。根據ASDAS將axSpA患者分為ASDAS<1.3(疾病緩解),1.3≤ASDAS<2.1(低疾病活動度),2.1≤ASDAS≤3.5(高疾病活動度),ASDAS>3.5(極高疾病活動度)[26]。無論是ASDAS-ESR還是ASDAS-CRP,不同的疾病活動度分組的抗CD74抗體濃度差異無統計學意義。通過病程和BASDAI分層,本研究發現在病程<3年、3～10年及>10年的患者中,BASDAI≥4組(疾病活動期)與BASDAI<4組(疾病緩解期)患者的抗CD74抗體濃度差異均無統計學意義。抗CD74抗體的濃度與疾病活動度之間無相關性,不能以抗CD74抗體的濃度變化評估病情。BAERLECKEN 等[16]發現抗CD74抗體的濃度不受ESR、CRP和BASDAI等因素的影響。CD74是炎癥的關鍵調控因子之一,許多研究證實了CD74在炎癥性疾病中的作用[13,15]。結合病程的分組結果,可以推測抗CD74抗體可能通過激活CD74而導致促炎細胞因子的產生[14],參與axSpA的發病機制。

本研究的局限性:本研究的樣本量相對較小,數據收集來自單個中心,需要在大規模多中心研究中進一步驗證。此外,本研究未納入具體的臨床表現與抗CD74抗體的相關性,以及經過治療后抗CD74抗體的濃度是否會發生變化。

綜上所述,與長病程的患者相比,病程短(<3年)的axSpA患者的抗CD74抗體的濃度更高。抗CD74抗體可能參與了axSpA的發病機制。抗CD74抗體的濃度與疾病活動度之間無相關性,不能以抗CD74抗體的濃度變化評估病情。由于本研究納入例數有限,且為單中心研究,結論還尚待大規模多中心研究進一步驗證。