2020—2022年長春地區兒童腺病毒肺炎臨床特征分析

張瑞忠,劉宇奇,魏志剛,王婧然

(吉林省兒童醫療中心(長春市兒童醫院) 呼吸科,吉林 長春130021)

人腺病毒(human adenovirus,HAdV)肺炎(以下簡稱HAdV肺炎)是兒童社區獲得性肺炎中較為嚴重的類型之一,約占社區獲得性肺炎的4%～10%[1]。多發于6個月至5歲兒童,部分患兒臨床表現重,肺外并發癥多,重癥病例易遺留慢性氣道和肺疾病,是造成嬰幼兒死亡和致殘的重要原因之一。有報道在中國一些地區以及新加坡、馬來西亞等地均出現了由HAdV感染導致的爆發性疫情[2-4]。為了解現階段長春地區HAdV肺炎臨床特點,本文對收治的258例HAdV肺炎的臨床資料進行回顧性分析,報道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象長春市兒童醫院2020年 1月至2022年12月收治的HAdV肺炎患兒258例,納入標準:(1)28 d<年齡<18歲;(2)診斷標準:社區獲得性肺炎診斷標準[5]。(3)病原學檢測:臨床標本(包括鼻咽吸痰、鼻咽拭子、肺泡灌洗液)中檢測出HAdV核酸,檢測方法為PCR擴增產物毛細電泳片段分析法和(或)PCR熒光探針法。排除標準:(1)新生兒期感染;(2)住院不足72 h內自動出院的患兒。本研究經醫院倫理委員會批準。

1.2 資料收集與分組通過電子病歷系統收集258例住院HAdV肺炎患兒的臨床資料,包括人口學特點、發病季節、臨床表現、實驗室檢查、影像學表現、合并感染情況以及有無基礎疾病等。按照《兒童社區獲得性肺炎診療規范(2019 版) 》[6],將HAdV肺炎分為輕癥組和重癥組。重癥肺炎診斷標準( 包含以下任何 1 種情況):(1) 患兒一般情況差;(2)有意識障礙;(3)有低氧血癥表現,如紫紺、呼吸增快(嬰兒患兒呼吸頻率 ≥70 次/min,1 歲以上患兒呼吸頻率 ≥ 50 次/min)、輔助呼吸(呻吟、鼻扇、三凹征)、間歇性呼吸暫停、氧飽和度<0.92;(4)有超高熱(體溫>41℃)或持續高熱(體溫 39.1～ 41.0℃)超過5 d;(5)有脫水/拒食;(6)胸片或胸部CT提示單側肺有≥2/3 肺浸潤、多葉肺浸潤、胸腔積液、氣胸、肺不張、肺壞死或肺膿腫;(7)有肺外并發癥,如膿毒癥、膿毒性休克、遷延性病灶(心包炎、心內膜炎、腦膜炎、腦膿腫、膿毒癥性關節炎、骨髓炎)、病毒性腦病、溶血尿毒綜合征等。

2 結果

2.1 一般資料比較258例HAdV肺炎患兒,其中2020年收治89例(34.49%)、2021年收治101例(39.15%)、2022年收治68例(26.36%);患兒男170例(65.89%),女88例(34.1%);患兒年齡從35天至9歲,中位年齡27個月,6歲以下233例(90.31%),6歲以上25例(9.69%)。合并基礎疾病6例。輕癥HAdV肺炎患兒243例(94.2%),重癥15例(5.8%),入住ICU2例,無死亡病例。2020年1月至2022年12月期間,HAdV肺炎患兒時間分布見圖1。

圖1 2020年1月至2022年12月腺病毒肺炎時間分布圖

2.2 臨床表現HAdV肺炎最常見臨床表現為咳嗽(98%,253/258)、發熱(78.7%,203/258),熱程長(7.5～13 d)。其他表現為咯痰(50.8%,131/258)、喘息(26.7%,69/258)、腹瀉(6.6%,17/258)、嘔吐(4.7%,12/258)、抽搐(1.9%,5/258)。與輕癥組相比,重癥病例出現高熱、喘息比例更高,熱程更長(P<0.05);可出現精神萎靡、急性呼吸窘迫綜合征、呼吸衰竭、膿毒癥等(P<0.05)。重癥組合并基礎疾病比例更高(P<0.05)。肺部聽診主要表現為細濕啰音(76.7%,198/258)、喘鳴音(26.7%,69/258),部分病例就診時可僅表現為呼吸音粗(19.4%,50/258),見表1。

表1 輕癥組與重癥組HAdV肺炎臨床特征比較

2.3 實驗室檢查及胸部影像學表現結果實驗室檢查表現為部分病例白細胞計數、中性粒細胞(NEUT)百分比、C反應蛋白(CRP)、降鈣素原(PCT)升高,白細胞介素(IL)-6、腫瘤壞死因子(TNF)-α、IL-1β、IL-8、IL-2升高,淋巴細胞(LYM)百分比、CD3+T淋巴細胞百分比降低,可合并肌酸激酶同工酶(CK-MB)、丙氨酸氨基轉換酶(ALT)升高。92例(35.7%)存在混合感染,混合感染病原為呼吸道合胞病毒(19.0%,49/258)、乙型流感病毒(13.18%,34/258)、鼻病毒(8.53%,22/258)、博卡病毒(2.71%,7/258)、副流感病毒(2.33%,6/258)、甲型流感病毒(0.78%,2/258)以及肺炎鏈球菌感染(0.78%,2/258)。與輕癥組相比,重癥組NEUT百分比、IL-6、TNF-α顯著高于輕癥組(P<0.05),LYM百分比、CD3+T百分比、CD4+T百分比、CD4+/CD8+比值顯著低于輕癥組(P<0.05)。HAdV肺炎胸部影像學可表現為肺紋理模糊、一個或多個肺葉的條片狀影、胸腔積液、胸膜增厚、肺不張。輕癥組與重癥組HAdV肺炎實驗室檢查及胸部影像學結果見表2。

表2 輕癥組與重癥組HAdV肺炎實驗室與影像學檢查結果對比

2.4 治療及轉歸根據患兒情況予退熱、霧化、吸氧、 糾正水電解質紊亂及營養心肌等對癥支持治療,部分重癥病例給予靜脈注射免疫球蛋白(IVIG)、甲潑尼龍(MPT),合并細菌感染者予抗生素治療。4例患兒應用IVIG治療,2例患兒因病情危重曾入住PICU治療并應用呼吸機輔助通氣治療。全部患兒好轉或治愈出院。

3 討論

HAdV感染是造成兒童社區獲得性肺炎的最主要原因之一[1],相關文獻報道因HAdV感染導致小兒重癥HAdV肺炎達17.6%～32.2%[7-8]。本研究顯示長春地區腺病毒肺炎多集中在6歲以下兒童,感染高峰季節為每年的冬季。在中國南方HAdV肺炎高發季節為每年春季和夏季[8-9];而在加拿大每年秋冬季節是HAdV感染的高發期[10],提示兒童腺病毒感染具有季節性和地域性的特點。

本組病例病情輕,臨床表現主要為發熱、咳嗽、熱程長,可合并有心肌細胞以及肝臟的損傷。與輕癥組相比,重癥病例出現高熱、喘息比例更高,熱程更長(P<0.05),與ZHANG J 等[11]研究一致。本研究中重癥HAdV肺炎比例為5.81%(15/258),遠低于馬來西亞以及我國南方地區報道的11.0%～33.8%[9,12-13];且病情較輕,其中2例HAdV肺炎患兒入住ICU,無1例死亡。

實驗室檢查主要表現為WBC計數正常或升高,部分患兒可伴有NEUT%、CRP及PCT升高,心肌酶和肝酶增高,與黃嬌甜等[14]研究一致。35.7%患兒合并有其他病原體感染,輕重癥組混合感染率對比差異不顯著。混合感染以呼吸道合胞病毒最為常見,與JUNG J[15]等研究一致,而在胡倩[9]的研究中混合感染以肺炎支原體和細菌居多,在LI-HONG YAO[16]的研究中發現混合感染主要是副流感病毒和鼻病毒,分析可能與不同地域、不同時間優勢病原流行差異以及檢測方法差異有關。

研究顯示部分HAdV肺炎患兒外周血中淋巴細胞百分比、CD3+T細胞百分比、CD4+T細胞百分比、CD4+/CD8+比值降低,在重癥患兒中更為顯著,與張慧玲[17]研究一致。CD4+T細胞與CD8+T細胞在HAdV清除過程中發揮著重要作用。CD4+T細胞可以分泌IFN-γ、TNF-α、IL-17A等細胞因子參與抗病毒免疫[18-19]。CD8+T細胞可以直接裂解感染的細胞,并釋放促炎細胞因子,如IFN-γ和TNF-α[20]。正常情況下,CD4+T細胞與CD8+T細胞處于一種動態平衡,產生適度的免疫應答,當CD4+/CD8+比值上調或下降均說明機體免疫狀態失衡,免疫功能異常。在本研究中,HAdV肺炎病例外周血中T淋巴細胞水平降低,提示在對抗病毒過程中存在T淋巴細胞的死亡或者HAdV對T淋巴細胞的生發具有抑制作用,導致機體免疫狀態失衡,免疫功能受損。在TANG等[21]報道中也指出,HAdV感染患兒 CD3+、CD4+、CD8+T細胞水平差異可導致預后不同,T 淋巴細胞亞群水平越高,患兒預后越好。在CHEN等[22]研究中,嚴重HAdV-55感染的患者血液中IL-17+CD4+T淋巴細胞水平顯著升高,IL-17+CD8+T淋巴細胞水平降低,推測不同HAdV型別導致肺炎的發病機制不同或不同患者群體之間存在固有差異。本研究觀察到部分患兒外周血IL-6、TNF-α、IL-8、IL-1β、IL-2升高,與輕癥相比,重癥組外周血IL-6、TNF-α升高顯著。有研究表明,HAdV感染導致的急性呼吸道感染患兒外周血中IL-6、TNF-α、IL-8水平升高,且與疾病嚴重程度相關[23-24]。HAdV入侵肺組織細胞后可使細胞溶解壞死,損傷的肺組織細胞可被免疫細胞識別,最終誘導促炎細胞因子IL-1、IL-6、IL-8、TNF-α及多種趨化因子釋放,刺激多種免疫細胞早期大量遷移到肺部,引發炎癥因子風暴。IL-6、TNF-α等細胞因子還可激活補體,促進T淋巴細胞分化成細胞毒性T淋巴細胞(CTL),激活自然殺傷(NK)細胞、巨噬細胞的殺傷活性,誘發其他炎性介質釋放、協同其他細胞因子加重炎癥反應,最終導致肺泡上皮細胞及肺血管內皮細胞損傷,引起呼吸膜通透性增高,同時可引起氣道及血管痙攣,出現滲透性肺水腫、肺不張和肺血管阻力增高等一系列改變,最終導致肺泡通氣血流比例失調,嚴重者導致ARDS[25]。本研究結果重癥組外周血IL-6、TNF-α明顯升高,提示可能參與了患兒肺部的免疫損傷,可做為判斷病情嚴重程度的指標。

綜上所述,2020年1月至2022年12月期間長春地區兒童HAdV肺炎病情相對較輕,冬春季高發,以6歲以下兒童多見。臨床表現多為高熱、咳嗽、熱程長,當出現有肺外癥狀時需警惕進展為重癥病例的可能。早期進行胸部放射性檢查、監測淋巴細胞亞群以及炎性細胞因子變化對于及時發現重癥病例具有重要意義。