靜脈注射丙種球蛋白無反應型川崎病的危險因素分析及新評分體系建立

林小楠，姜紅堃

（中國醫科大學附屬第一醫院兒科，沈陽 110001）

川崎病 （Kawasaki diseaes，KD） 又稱皮膚黏膜淋巴結綜合征 （mucocutaneous lymph node syndrome，MCLS），主要發生于5歲以下的兒童，冠狀動脈損傷（coronary artery lesion，CAL） 為其最嚴重的并發癥，是兒童繼發性心臟病最主要的原因。未經治療的患者CAL發生率可達15%～25%［1-2］。目前，標準的治療方案為在疾病早期大劑量靜脈注射丙種球蛋白 （intravenous immunoglobulin，IVIG） 聯合阿司匹林口服，可顯著降低CAL的發生率［3］。但仍有10%～20%的KD兒童對IVIG的首次治療不敏感［4］。由于缺乏靈敏度和特異度的診斷指標，IVIG無反應型KD仍是一個臨床診斷。國內外學者建立了多個IVIG無反應型KD預測評分體系，但由于種族、地區的差異，這些評分系統在其他地區的KD患兒中應用時并未取得理想的預測效果，且各種評分系統均為分析應用IVIG前實驗室檢查指標，而忽視了IVIG應用后敏感型和無反應型患兒實驗室指標的差異，本研究分析應用IVIG前、后實驗室指標，篩選IVIG無反應型KD的危險因素，可能為IVIG無反應型KD的診斷提供新思路，并為臨床工作中盡早識別IVIG無反應型KD提供參考依據。

1 材料與方法

1.1 研究對象

選取2012年1月至2020年12月中國醫科大學附屬第一醫院KD患兒的臨床資料。按照納入標準和排除標準，最終203例入組，其中IVIG敏感190例，IVIG無反應13例，IVIG無反應發生率為6.4%；男121例，女82例，男女比例為1.5∶1，年齡3個月～9歲，平均年齡2.68歲。典型KD診斷標準［2］：發熱≥5 d并伴有以下5項臨床表現中4項或以上，（1） 草莓舌和（或）口咽部黏膜紅斑和皸裂；（2） 雙側球結膜充血，無分泌物；（3） 皮疹（斑丘疹、彌漫性紅皮病或多形性紅斑）；（4） 急性期手足紅斑、水腫和（或）亞急性期甲周脫屑；（5） 頸部淋巴結病 （直徑≥1.5 cm），通常為單側。如5項臨床表現中不足4項，但超聲心動圖提示CAL，亦可確診KD。具有KD其他主要臨床表現5項中的2項或3項，除外滲出性結膜炎、滲出性咽炎、潰瘍性口腔炎、大皰性或水皰性皮疹、全身淋巴結腫大或脾腫大，則診斷為不完全KD （incomplete Kawasaki，IKD）。IVIG無反應型KD診斷標準［2］：KD 患兒在首次接受大劑量 IVIG （2 g/kg） 和阿司匹林30～50 mg/ （kg·d） 標準治療后36 h仍然發熱或給藥2～7 d后的持續性或復發性發熱。本研究已獲得本院倫理委員會批準，并免除受試者知情同意。

1.2 研究方法

1.2.1 資料收集：采集患兒初次IVIG治療前白細胞 （white blood cell，WBC）、中性粒細胞 （neutrophil，NE）、淋巴細胞 （lymphocyte，LY）、血小板 （platelet，PLT）、血紅蛋白 （hemoglobin，HGB）、紅細胞分布寬度（red cell volume distribution width，RDW）、C反應蛋白（C-reactive protein，CRP）、谷丙轉氨酶 （alanine aminotransferase，ALT）、谷草轉氨酶 （aspartate aminotransferase，AST）、γ-谷氨酰胺轉肽酶 （γ-glutamyl transpeptidase，GGT）、總膽紅素 （total bilirubin，TB）、血清白蛋白 （albumin，ALB）、胱抑素C （Cystatin C，Cys-C）、乳酸脫氫酶 （lactate dehydrogenase，LDH）、降鈣素原 （procalcitonin，PCT）、紅細胞沉降率 （erythrocyte sedimentation rate，ESR）、尿白細胞 （urinary leukocyte，LEU）、血清鈉離子 （Na+） 等實驗室指標及應用IVIG后48 h內復查WBC、NE、PLT、HGB、CRP、PCT及ESR。

1.2.2 納入標準及排除標準

1.2.2.1 納入標準 （1） 2012年1月至2020年12月于我院住院治療的KD患兒；（2） 符合KD或IKD診斷標準；（3） 起病后應用IVIG （總量2 g/kg） 聯合阿司匹林（30～50 mg/kg） 作為初始治療方案。

1.2.2.2 排除標準 （1） 無法明確診斷為KD或IKD者；（2） 住院期間未應用IVIG治療，或起病后應用IVIG治療時間<5 d或>10 d；不能明確歸為IVIG敏感組或IVIG無反應組者；（3） 合并嚴重感染、風濕免疫系統疾病、血液系統疾病及免疫缺陷者；（4） IVIG治療后血液標本采集時間>48 h者。

1.3 統計學分析

采用SPSS 20.0 統計學軟件進行統計分析。符合正態分布的計量資料以±s表示，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗；非正態分布計量資料以M（P25～P75）表示，組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗；計數資料分析采用χ2檢驗。采用多因素logistic回歸分析，獨立危險因素的臨界值確定采用受試者操作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線，計算各指標ROC曲線下面積 （area under curve，AUC） 和截斷值，確定IVIG有無反應的獨立危險因素，根據各個危險因素的比值比 （odds ratio，OR） 進行賦值，得到一個新的評分模型，繪制新模型的ROC曲線，計算AUC，并根據靈敏度和特異度評價模型，P< 0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 治療前IVIG無反應型KD的單因素分析

血液樣本均采集于首次應用IVIG前，對患兒20個檢測指標進行單因素分析，結果顯示，IVIG無反應組的PCT，ESR，LEU均高于IVIG敏感組，差異有統計學意義 （P均<0.05）。見表1。

表1 IVIG治療前KD患兒實驗室檢查的單因素分析Tab.1 Univariate analysis of laboratory examinations in children with KD before IVIG treatment

2.2 治療前IVIG無反應型KD的多因素分析 （表2）

表2 IVIG治療前KD患兒實驗室檢查的多因素分析Tab.2 Multivariate analysis of laboratory examinations in children with KD before IVIG treatment

將IVIG治療前PCT、ESR、LEU納入多因素分析，結果顯示，PCT ≥ 0.533 5 ng/mL （靈敏度為84.6%，特異度為55.3%，約登指數為0.399） 和ESR≥57.5 mm/h （靈敏度為69.2%，特異度為68.3%，約登指數為0.375） 是發生IVIG無反應的獨立危險因素 （P< 0.05）。

2.3 治療后IVIG無反應型KD的單因素分析

所有血液樣本均采集于首次應用IVIG 36～48 h內，對患兒7個檢測指標進行單因素分析，結果顯示，IVIG無反應組的WBC、NE和PCT均高于IVIG敏感組，差異有統計學意義 （P均<0.05）。見表3。

表3 IVIG治療后KD 患兒實驗室檢查的單因素分析Tab.3 Univariate analysis of laboratory examinations in children with KD after IVIG treatment

2.4 治療后IVIG無反應型KD的多因素分析

將IVIG治療后WBC、NE、PCT納入多因素分析，結果顯示，WBC≥10.50×109/L （靈敏度為69.2%，特異度為81.6%，約登指數為0.508）、NE≥5.68×109/L （靈敏度為69.2%，特異度為81.6%，約登指數為0.508）和PCT≥0.155 ng/mL （靈敏度為76.9%，特異度為74.3%，約登指數為0.512） 是發生IVIG無反應的獨立危險因素 （P< 0.05）。見表4。

表4 IVIG治療后KD患兒實驗室檢查的多因素分析Tab.4 Multivariate analysis of laboratory examinations in children with KD after IVIG treatment

2.5 新評分體系的建立

建立簡單評分體系，對IVIG無反應進行預測，納入評分體系的指標有IVIG治療前的PCT和ESR及IVIG治療后的WBC、NE和PCT （均P< 0.05），根據各危險因素的OR值，對其危險程度進行賦值，結果顯示，AUC為0.725 （95%CI：0.568～ 0.882），靈敏度為69.2%，特異度為69.4%，約登指數為0.386。見表5、圖1。

圖1 簡單評分模型預測概率P的ROC曲線Fig.1 The ROC curve for predicting probability P using a simple scoring model

表5 新的評分體系預測IVIG無反應型KDTab.5 New scoring system predicts IVIG-resistant KD

3 討論

目前，IVIG無反應的診斷標準僅限于臨床表現，并無實驗室檢查指標支持，部分IVIG無反應患兒發熱可能在應用IVIG 2～7 d后出現，而CAL的發生多在病程的2～4周，若患兒應用IVIG后體溫下降被認為是IVIG敏感，而沒有及時復查心臟超聲及給予額外治療，2～7 d后再次出現發熱，此時CAL可能已經發生，因此，提前預測IVIG無反應并給予及時的補救治療具有十分重要的意義。本研究綜合分析IVIG治療前后的實驗室指標，結果顯示，IVIG治療前PCT≥0.533 5 ng/mL和ESR≥57.5 mm/h及IVIG治療后WBC≥10.50×109/L、NE≥5.68×109/L和PCT≥0.155 ng/mL是發生IVIG無反應的獨立危險因素。對危險因素進行賦值，建立簡單有效的評分體系，對IVIG無反應的診斷有一定的參考作用，對于有IVIG無反應危險因素的患兒應更加重視，提高復查心臟超聲的頻率，注意體溫檢測及臨床表現的變化，必要時可提前給予第2劑IVIG治療。KD患兒炎癥反應強烈，多出現高熱，WBC、NE、CRP、ESR、PCT等炎癥指標明顯升高，如果不及時治療，會導致各種并發癥，如冠狀動脈擴張、冠狀動脈瘤、血栓形成、狹窄，甚至猝死［5］。據統計，該病已超過風濕熱，成為兒童獲得性心臟病的第一大病因［6-8］。

本研究結果顯示，IVIG無反應型患兒PCT、ESR、LEU明顯高于IVIG敏感型KD患兒，差異有統計學意義。實驗室結果顯示，IVIG應用前敏感型及無反應型患兒WBC均升高，差異無統計學意義；無論IVIG敏感或無反應型KD，應用IVIG后外周血WBC平均數較IVIG前減少，但IVIG敏感組減少的更為明顯，且IVIG敏感組NE下降的幅度更大，WBC中以LY為主，而IVIG無反應組仍以NE為主，2組患兒LY計數差異無統計學意義。本研究結果顯示，IVIG治療后WBC≥10.50×109/L、NE≥5.68×109/L是發生IVIG無反應的獨立危險因素，兩者靈敏度相同，但NE的特異度略高于WBC，WBC和NE均可用于無反應患兒的早期預測。

KD急性期患兒ESR顯著加快。CHAIYARAK等［9］研究發現ESR升高對KD患兒早期診斷有價值，在急性期ESR>40 mm/h對于KD具有診斷意義，其靈敏度可達90%，但特異度較低，僅為66.6%。本研究結果顯示，ESR≥57.5 mm/h是發生IVIG無反應的獨立危險因素，靈敏度及特異度均不高。應用IVIG前2組患兒ESR均顯著加快，但IVIG無反應組患兒ESR加快更明顯，差異有統計學意義，表示IVIG無反應組患兒可能存在更嚴重的炎癥反應。

PCT是降鈣素的前體，其增高程度與感染的嚴重程度呈正相關。DOMINGUEZ等［10］研究發現PCT≥0.5 ng/mL的KD患者IVIG無反應的發生率顯著增高。本研究結果顯示，IVIG治療前PCT≥0.533 5 ng/mL是發生IVIG無反應的獨立危險因素。IVIG治療后的PCT水平對IVIG無反應型患兒的預測效能更高，治療前后PCT數值相結合有助于更準確判斷IVIG無反應。