丁苯酞氯化鈉注射液對比依達拉奉右莰醇治療缺血性腦卒中的成本效果分析

曲 政 李 龍 耿毅楠 吳艷麗 魏 威 張本卓 馬占榮 黃俊榮 王 彬

1.牡丹江醫學院研究生院，黑龍江牡丹江 157011；2.牡丹江醫學院附屬第二醫院藥劑科，黑龍江牡丹江 157010

腦卒中是全球第二大病死原因，是全球重大衛生問題之一[1]。缺血性腦卒中是腦卒中的主要類型，占我國新發卒中比例的72.8%[2]。缺血性腦卒中發病急且有隱匿性，受限于特殊時間窗和無特效預防治療藥物，部分患者治療效果欠佳，而缺血性腦卒中的神經保護治療一直是國內外關注的熱點[3]。丁苯酞和依達拉奉是臨床最常用于腦卒中患者的神經保護藥物，可改善腦血液循環，促進缺血區血管新生，增加缺血區腦血流[4]。依達拉奉右莰醇作為缺血性腦卒中的新型藥物，可降低氧化應激水平，抑制炎癥因子，促進神經功能恢復，但是價格昂貴，增加患者負擔。丁苯酞氯化鈉注射液作為我國自主研發的改善腦血液循環藥物，由于其多靶點效應和結構適應性的優勢，既可以作為治療用藥，降低腦卒中患者全因病死率，也常用于輔助用藥，其療效評價顯著但成本效果一直被低估[5]。兩類神經保護藥物，均為有效改善腦組織供血普遍用于缺血性腦卒中治療的藥物，目前確定藥物在經濟學評價方面的優勢，尤其在成本效果相結合評價方面，缺少有效證據。丁苯酞和依達拉奉在中國以及其他亞洲國家被廣泛使用，但是關于其成本效果分析對比研究較少[6]。因此，比較兩種神經保護藥物對治療缺血性腦卒中的療效性和經濟學有重要意義。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性選取2020 年1 月至2021 年9 月于牡丹江醫學院附屬第二醫院（本院）明確診斷的缺血性腦卒中患者440 例。納入標準[6-7]：①患者符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南2018》急性缺血性腦卒中診斷標準；②起病后48 h 以內入院；③年齡≥18 歲。排除標準：①腦出血患者；②伴有血液系統疾病的患者；③由腫瘤、腦外傷、腦寄生蟲病、風濕性心臟病、房顫引起的腦栓塞患者。根據用藥方案不同把患者分為丁苯酞組（n=215）和依達拉奉組（n=225）。本研究經本院醫學倫理委員會審批通過（批準號：202231）。

1.2 方法

兩組患者均根據具體病情給予抗凝、抗血小板、降纖、降血糖、降壓和神經保護等常規治療。丁苯酞組予丁苯酞氯化鈉注射液（石藥集團恩必普藥業有限公司，國藥準字H44024032，規格：100 ml）+常規用藥。依達拉奉組予依達拉奉右莰醇注射用濃溶液（南京先聲東元制藥有限公司，國藥準字H20200007，規 格：5 ml ∶10 mg ∶2.5 mg）+常規用藥。通過查閱醫院病歷系統、收費系統，收集患者的一般臨床資料，包括住院時間、年齡、性別、個人史（吸煙史、飲酒史）、疾病史（既往卒中史、高血壓史、糖尿病史、高脂血癥史、冠心病病史）；收集患者入院時的檢驗指標，包括血壓、血糖（serum glucose，Glu）、總膽固醇（total cholesterol，TC）、高密度脂蛋白（high density lipoprotein，HDL）、低密度脂蛋白（low density lipoprotein，LDL），凝血功能國際標準化比值（international normalized ratio，INR）；收集患者直接醫療成本，包括主藥費用、西藥費、中成藥費、檢查費、化驗費和治療費。本研究從我國衛生系統的角度開展成本效果分析，成本測算只計算直接醫療成本[8]。通過查閱醫院不良反應監控系統，收集兩組患者藥物不良反應。

1.3 觀察指標及評價標準

以美國國立衛生研究院卒中量表（national institutes of health stroke scale，NIHSS）評估卒中患者神經功能缺損程度。根據患者治療前后的NIHSS評分評定療效，顯效為治療后其NIHSS 評分較治療前低91%～100%；有效為治療后其NIHSS 評分較治療前降低46%～90%；一般有效為治療后其NIHSS 評分較治療前降低18%～45%；無效為治療后其NIHSS 評分較治療前降低＜18%或上升[8]。總有效率=（顯效+有效+一般有效）例數/總例數×100%。以改良RANKIN 量表（modified Rankin scale，mRS）評分方法評定治療效果：范圍為0～5分，評分越高神經功能缺損越重。無癥狀為0 分；輕微癥狀為1 分；輕度殘疾為2 分；中度殘疾為3 分；中重度殘疾為4 分；重度殘疾為5 分。0～1 分為預后良好[10]。比較兩組患者一般臨床資料的差異性，并進行傾向性匹配評分使患者基線特征均衡可比。傾向性匹配前后，分別比較兩組的一般臨床資料及總有效率差異性。比較兩組藥物的不良反應發生率，比較臨床安全性。采用多因素logistic 回歸分析和廣義線性回歸分析控制混雜因素，比較兩組藥物的成本效果。

1.4 統計學方法

采用SPSS 26.0 統計軟件進行數據分析，符合正態分布的計量資料用均數± 標準差（）表示，組間比較采用t檢驗，不符合正態分布的計量資料以[M（P25，P75）]表示，組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗。計數資料用[n（%）]表示，采用χ2及Fisher 檢驗。此外，本研究采用傾向性評分匹配控制混雜因素。采用多因素logistic 回歸分析影響缺血性腦卒中患者預后的因素，廣義線性回歸分析影響缺血性腦卒中患者醫療成本的因素，P＜ 0.05 為差異有統計學意義。缺失數據采用多重填補法，填補缺失值。

2 結果

2.1 兩組患者基本資料比較

兩組患者HDL 比較，差異有統計學意義（P＜ 0.05），其他資料差異均無統計學意義（P＞ 0.05）。見表1。

表1 兩組患者基線資料情況比較

2.2 傾向性匹配后兩組基本資料比較

根據上述比較，兩組患者HDL 比較，差異有統計學意義（P＜ 0.05）。為避免錯誤分類，對兩組患者基線特征進行混雜控制，采用傾向評分匹配程序（1 ∶1）匹配丁苯酞組和依達拉奉組，成功匹配135 對，傾向性評分匹配后兩組患者基本資料差異均無統計學意義（P＞ 0.05），見表2。一般來講，研究多種危險因素時，樣本含量的大小近似等于危險因素的數目乘以5～10。本研究主要結局指標為療效和成本，影響因素為住院時間、年齡、性別、個人史、臨床特征，實際進入分析的樣本量超過60～120 個則符合制訂要求，本研究樣本量為135達到要求[11]。

表2 傾向性匹配后各協變量均衡性比較

2.3 兩組治療有效率比較

傾向性評分匹配前后，兩組總有效率差異均無統計學意義（P＞ 0.05），見表3。

表3 兩組治療有效率比較[n（%）]

2.4 兩組不良反應發生率比較

兩組不良反應發生率比較，差異無統計學意義（P＞ 0.05），見表4。

表4 兩組不良反應總發生率比較[n（%）]

2.5 兩組患者的直接醫療成本比較

比較兩組患者直接醫療成本，結果顯示，丁苯酞組成本低于依達拉奉組，差異有統計學意義（P＜ 0.05），見表5。

表5 兩組患者的直接醫療成本比較（元，）

表5 兩組患者的直接醫療成本比較（元，）

2.6 兩組成本效果分析

2.6.1 效果的logistic 回歸分析 大量研究表明，年齡、性別、個人史（吸煙/飲酒）和既往史（腦血管病、心血管病、CAD、高血壓等）均影響腦卒中患者的臨床結局[12]。因此，以兩組患者總有效率為因變量，將其轉為二分類變量有效（顯效、有效、一般有效）和無效，以性別、年齡、主藥、個人史、疾病史作為協變量，進行多因素logistic 回歸分析。結果可知，年齡差異、是否高血壓有統計學意義（P＜ 0.05），其他因素差異均無統計學意義（P＞ 0.05）。即兩種藥物對治療效果無顯著性影響，與基礎分析結果一致；年齡、高血壓為缺血性腦卒中患者療效的影響因素，見表6。

表6 藥物治療效果的logistic回歸分析結果

2.6.2 成本的廣義線性回歸分析 以成本的自然對數值為因變量，將年齡、性別、個人史、疾病史納入 預測變量并構建模型，進行廣義線性回歸。結果可知，主藥對藥品費用和直接醫療成本費用比較，差異均有統計學意義（P＜ 0.05），且丁苯酞組成本較低；卒中史對藥品費用和直接醫療成本費用差異均有統計學意義（P＜ 0.05），見表7。

表7 成本對數值的廣義線性模型回歸分析結果

3 討論

缺血性腦卒中多發，進展迅速，具有高致殘率，高病死率，并且該病發病機制復雜。患者發病后血管血液無法流通，因此恢復血流供應是治療關鍵[13]。3-正丁基苯酞（3-n-butylphthalide，NBP）是一類最初從芹菜種子中分離出來的化合物，具有顯著的神經保護作用。在治療過程中可以拓寬溶栓治療的“時間窗”，并能降低溶栓治療帶來的出血風險，同時由于其脂溶性高，易于通過血腦屏障，因此能直接作用于梗死部位，起效迅速和療效顯著，可從多個藥理作用改善卒中預后[14-16]。顧偉等[17]通過對100 例急性缺血性腦卒中（acute ischemic stroke，AIS）患者研究，發現丁苯酞在治療AIS 患者中具有改善神經功能評分的作用，丁苯酞可清除腦組織過量的氧自由基，減少AIS患者梗死面積，減輕腦缺血周圍水腫；還能有效減輕神經元細胞損傷[18]。目前對丁苯酞研究主要集中在小樣本臨床隨機療效觀察，缺乏基于真實世界數據的研究結果。本研究為避免丁苯酞組和依達拉奉組患者基線特征帶來的偏倚，采用傾向性評分匹配控制混雜因素。傾向性評分匹配前后，兩組總有效率差異均無統計學意義，表明丁苯酞和依達拉奉療效相當。房林森等[19]通過對丁苯酞治療AIS 隨機對照試驗的系統評價，也說明了丁苯酞治療AIS 患者的有效性。從藥物經濟學角度分析，成本效果分析應兼顧成本和效果兩個方面。比較兩組方案的成本，兩組藥物對藥品費用和直接醫療成本費用差異均有統計學意義，且丁苯酞組成本較低，廣義線性回歸結果與基礎分析結果一致。

綜上所述，丁苯酞氯化鈉注射液對比依達拉奉右莰醇療效相當且成本低，其經濟性對臨床更有意義。本研究在充分考慮患者經濟負擔和醫保負擔基礎上，探討經濟有效治療方案，為缺血性腦卒中治療提供臨床決策參考。