中西醫(yī)結(jié)合治療血栓性微血管病引發(fā)腎病綜合征1例報(bào)道

張春花 郁麗丹 胡 亮 于 欣 周珊珊

山東省威海市中醫(yī)院腎病科，山東威海 264200

血栓性微血管病（thrombotic microangiopathy，TMA）是以血小板（platelets，PLT）減少、微血管性溶血性貧血以及微循環(huán)中PLT 血栓導(dǎo)致器官受損為主要表現(xiàn)的一種臨床急性綜合征，主要以小血管內(nèi)皮細(xì)胞腫脹、損傷，管腔狹窄，甚至管腔內(nèi)血栓形成為主要病理表現(xiàn)[1]。TMA 影響全身各器官，對(duì)腎臟的損傷最大，累及腎臟微小動(dòng)脈，引起急性腎損傷，癥狀表現(xiàn)多樣，涉及多學(xué)科，易被漏診、誤診[2]。TMA 發(fā)病的機(jī)制不明，缺乏有效治療，緩解率低，遠(yuǎn)期腎臟預(yù)后不良。臨床及時(shí)診斷和規(guī)范治療，能最大程度避免和減少并發(fā)癥，改善預(yù)后。目前治療主要以血液凈化、糖皮質(zhì)激素、免疫制劑和抗凝等治療為主，中醫(yī)藥治療本病也具有顯著療效，本文將保腎丸聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療TMA 導(dǎo)致腎病綜合征（nephritic syndrome，NS）患者的臨床病例特征、診療結(jié)果分析如下。

1 病例資料

1.1 基本情況

患者，男，63 歲，因“尿中泡沫8 個(gè)月，浮腫1 個(gè)月”于2019 年4 月17 日就診。患者8 個(gè)月前因尿中泡沫于外院查尿蛋白3+，予“百令膠囊、黃葵膠囊”及中藥口服等治療，效果不佳，1 個(gè)月前雙下肢出現(xiàn)浮腫，逐漸加重，入院癥見(jiàn)：稍感乏力，偶有頭暈，畏寒，腰部刺痛，雙下肢中度凹陷性浮腫，納食睡眠尚可，尿中大量泡沫，尿頻，無(wú)尿急、尿痛、尿不盡及肉眼血尿，夜尿2～3 次，大便調(diào)，每日1 次，舌紫暗，脈沉細(xì)澀。既往“高血壓”病史3 年余，血壓最高190/100 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），近個(gè)8 月血壓控制不佳，目前口服“硝苯地平控釋片、厄貝沙坦”治療，血壓未監(jiān)測(cè)。否認(rèn)傳染病或其他慢性病史。體格檢查：T 36.5℃，R 18 次/min，BP 118/59 mmHg，老年男性，貧血貌，眼瞼輕微浮腫，雙肺呼吸音清，未聞及干濕啰音，心率81 次/min，律齊，二尖瓣聽(tīng)診區(qū)可聞及3 級(jí)收縮期吹風(fēng)樣雜音。腹軟，無(wú)壓痛及反跳痛，墨菲氏征陰性，肝、脾未觸及，無(wú)移動(dòng)性濁音，雙腎區(qū)無(wú)叩擊痛，雙下肢中度凹陷性水腫。

1.2 輔助檢查

2019 年4 月18 日查血常規(guī)：紅細(xì)胞計(jì)數(shù)1.83×1012/L，血紅蛋白（hemoglobin，Hb）56 g/L，紅細(xì)胞比積16.9%，PLT 180×109/L，網(wǎng)織紅百分比7.2%；生化：白蛋白（albumin，Alb）24.4 g/L，肌酐（serum creatinine，SCr）114.9 μmol/L，尿素氮（blood urea nitrogen，BUN）23.5 mmol/L，結(jié)合膽紅素、非結(jié)合膽紅素、堿性磷酸酶、膽固醇均正常，三酰甘油（triglyceride，TG）1.87 mmol/L，二氧化碳結(jié)合力18.7 mmol/L；腫瘤標(biāo)志物：CA-125 125 U/ml，胃泌素釋放肽前體100.9 pg/ml，細(xì)胞角蛋白19 片段2.81 ng/ml，神經(jīng)元特異性烯醇化酶19.1 ng/ml，鱗狀上皮細(xì)胞癌抗原9.2 ng/ml，鐵蛋白71.96 ng/ml；抗核抗體譜、抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體、抗腎小球基底膜抗體、免疫球蛋白及補(bǔ)體均（-）；凝血因子：無(wú)異常；尿常規(guī)：蛋白3+；大便常規(guī)：潛血+；多普勒彩色超聲：雙腎彌漫性病變，雙腎多發(fā)囊腫；肝膽胰脾未見(jiàn)明顯異常，肺部CT：雙肺多發(fā)小結(jié)節(jié)灶（大者3 mm），右肺上葉肺氣腫，局部支氣管擴(kuò)張，雙側(cè)少量胸腔積液。4 月19 日的24 h 尿蛋白定量：4.66 g。4 月22 日胃鏡結(jié)果：十二指腸球部潰瘍，慢性非萎縮性胃炎。

腎穿刺病理結(jié)果（2019 年5 月8 日）：免疫熒光檢查：共查見(jiàn)1 個(gè)腎小球，未見(jiàn)熒光分布：IgG-，IgA-，C3-，F(xiàn)-，Igm-，Clg-，Kappa-，Lambda-；HE及特殊染色：共查見(jiàn)15 個(gè)腎小球，顯示7 個(gè)腎小球完全纖維化，1 個(gè)腎小球球周纖維化，2 個(gè)腎小球毛細(xì)血管局灶節(jié)段性硬化伴球囊粘連，腎小球系膜區(qū)節(jié)段輕度增殖，系膜細(xì)胞4～5 個(gè)/增殖區(qū)，系膜基質(zhì)節(jié)段輕度擴(kuò)大，部分系膜溶解，內(nèi)皮細(xì)胞輕度增生，腎小球毛細(xì)血管壁不規(guī)則增厚，節(jié)段雙軌狀改變。Masson 染色顯示內(nèi)皮下散在血漿蛋白滲出。40%～50%腎小管萎縮，部分腎小管上皮細(xì)胞腫脹，顆粒變性，可見(jiàn)較多蛋管型，約40%腎間質(zhì)水腫，纖維化，多灶性淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞、漿細(xì)胞及中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)，間質(zhì)內(nèi)小血管壁增厚伴玻璃樣變性及黏液變性，部分管壁明顯增厚，內(nèi)膜增生，管腔狹窄。病理診斷：形態(tài)考慮符合TMA 腎損害。見(jiàn)圖1。

圖1 腎穿刺HE 染色及特殊染色

電鏡檢查顯示：腎小球系膜細(xì)胞及系膜基質(zhì)無(wú)增生擴(kuò)大，腎小球毛細(xì)血管壁基底膜節(jié)段性增厚、皺縮，內(nèi)皮下間隙增寬，未見(jiàn)明顯電子致密物沉積；足突細(xì)胞彌漫性足突融合；腎小管上皮細(xì)胞腫脹，細(xì)胞器腫脹；間質(zhì)灶性水腫，炎細(xì)胞浸潤(rùn)。電鏡診斷：符合TMA 腎損害。見(jiàn)圖2。

2 疾病診斷及鑒別

2.1 疾病診斷

根據(jù)患者入院輔助檢查，24 h 尿蛋白定量為4.66 g，SCr、BUN、TG 升高，Alb 降低，提示腎損害及脂質(zhì)代謝異常；重度貧血；腫瘤標(biāo)志物異常，胃鏡以及影像學(xué)檢查，暫排除腫瘤可能，符合NS 診斷標(biāo)準(zhǔn)，即大量蛋白尿、低蛋白血癥、高脂血癥及水腫。既往高血壓病史3 年余，需排除合并高血壓性腎病可能。貧血嚴(yán)重、腎功損害，及時(shí)行腎穿活檢，腎穿后出現(xiàn)肉眼血尿。腎病病理表現(xiàn)：結(jié)合臨床考慮符合TMA 腎損害。電鏡示：TMA 腎損害。明確診斷：繼發(fā)NS，TMA 腎損害；高血壓病（3 級(jí)極高危）；貧血；十二指腸球部潰瘍；慢性非萎縮性胃炎；肺氣腫，支氣管擴(kuò)張，雙側(cè)胸腔積液。

2.2 鑒別診斷

臨床中PLT 減少和微血管溶血是TMA 的主要表現(xiàn)，因此最主要的病變?yōu)檠ㄐ匝“鍦p少性紫癜（thrombotic thrombocyto penicpurpura，TTP）、溶血尿毒綜合征（hemolytic uremic syndrome，HUS）和非典型HUS（atypical hemolytic uremic syndrome，aHUS），兩者在臨床特征和臨床表上具有一定的相似性，鑒別也存在一定的困難性[3]。TTP 發(fā)病時(shí)PLT 可低至2×109/ml，并且發(fā)病突然，常以發(fā)熱為先驅(qū)表現(xiàn)，并伴有意識(shí)、精神障礙[4]。HUS 發(fā)作時(shí)PLT 往往在（3～10）×109/ml，外周血涂片可見(jiàn)破碎的紅細(xì)胞，常以血性腹瀉為先驅(qū)疾病，后發(fā)生急性腎損傷，常見(jiàn)于兒童[5]。aHUS 則常見(jiàn)于成年人，常伴有胃腸道表現(xiàn)、惡性高血壓、急性無(wú)尿?yàn)榍膀?qū)表現(xiàn)，其中約有一半患者可發(fā)展至終末期腎病，預(yù)后較差，病死率較高[6]。

3 診療經(jīng)過(guò)

治療上予控制血壓（纈沙坦氨氯地平、特拉唑嗪）、調(diào)脂（普羅布考片）、糾酸（碳酸氫鈉片）、糾正貧血（多糖鐵復(fù)合物、葉酸片、促紅素）、保護(hù)胃黏膜（雷貝拉唑鈉腸溶片）、預(yù)防骨質(zhì)松（碳酸鈣片、阿法骨化醇膠囊）、止血（血凝酶），2019 年5 月24 日給予糖皮質(zhì)激素治療，甲強(qiáng)龍40 mg 靜滴qd，2019 年5 月31 日改為醋酸潑尼松40 mg qd 口服；中藥保腎丸（成分：黃芪30 g、砂仁6 g、土茯苓15 g、益母草15 g、五倍子5 g、菟絲子15 g、枸杞子15 g、山茱萸10 g、益智仁15 g、山藥30 g、炒薏苡仁30 g、覆盆子15 g）6 g tid。

2019 年5 月31 日患者排出血塊后尿液轉(zhuǎn)清，6 月1 日查尿常規(guī)：蛋白3+，隱血+；血常規(guī)：Hb 113g/L。此后患者病情好轉(zhuǎn)，SCr 進(jìn)行性下降，Hb、ALb 水平得以糾正，病情穩(wěn)定。理化檢查見(jiàn)表1。

表1 患者主要理化檢查結(jié)果

4 討論

中醫(yī)學(xué)中沒(méi)有關(guān)于TMA、NS 等病名的記載，根據(jù)癥狀表現(xiàn)，隸屬于“水腫”范疇。患者入院見(jiàn)水腫明顯，蓋因腎中陽(yáng)氣不足，腎陽(yáng)不足則陽(yáng)氣虧虛，不能溫煦周身，別特是肺、脾、三焦，故肺失通條，脾失輸布，腎失開(kāi)合，三焦失其氣化，水道不通，水液代謝紊亂，水腫反復(fù)、消長(zhǎng)不已，尤以下半身水腫為甚，正如《素問(wèn)》中記載：“故其本在腎，其末在肺。”又如“諸濕腫滿(mǎn)，皆屬于脾。”故見(jiàn)雙下肢中度凹陷性浮腫。氣虛不能固攝津液，陽(yáng)虛膀胱不能氣化水液，夜間陽(yáng)氣入內(nèi)更虛，見(jiàn)尿頻，夜尿多；腎藏精，精生髓，髓聚為腦，腎精充盈則精力充沛、耳聰目明，腎精虧少、髓海失養(yǎng)見(jiàn)乏力、頭暈；體內(nèi)陽(yáng)氣不足，則無(wú)力推動(dòng)血液的正常循行，氣不旺則至血液停聚為瘀；腎中陽(yáng)氣為重，腰為腎之府，久病入絡(luò)，氣血運(yùn)行不暢為瘀，見(jiàn)腰部刺痛，舌紫暗，脈沉細(xì)澀[7]。

故本病例的病機(jī)為腎陽(yáng)衰微、瘀水互結(jié)證，治當(dāng)以溫腎助陽(yáng)、活血祛瘀。方選保腎丸，其中菟絲子、益智仁、覆盆子，溫腎助陽(yáng)以補(bǔ)一身之陽(yáng)，同時(shí)加用枸杞子、山茱萸、山藥滋腎陰，陰中求陽(yáng)，使陽(yáng)氣不至太過(guò)，達(dá)陰平陽(yáng)秘，司開(kāi)闔，利小便。《醫(yī)門(mén)法律·水腫》中提到：“腎司開(kāi)闔，腎氣從陽(yáng)則開(kāi)，太強(qiáng)則關(guān)門(mén)大開(kāi)，水下而為消；腎氣從陰則闔，陰太盛則關(guān)門(mén)常闔，水不通而為腫。”腎陽(yáng)充則脾陽(yáng)足，運(yùn)化水濕，加黃芪、山藥、炒薏苡仁，更助健脾除濕之力；五倍子補(bǔ)肺斂肺，通調(diào)水道。張仲景在《金匾要略·水氣病脈癥并治第十四》中記載：“寸口脈沉而遲，沉則為水，遲則為寒，寒水相搏，跌陽(yáng)脈伏，水谷不化……男子則小便不利……血不利則為水，名曰血分。”明確水腫與肺脾腎關(guān)系密切，更是提出“血不利則為水”，即瘀血能夠?qū)е滤[的發(fā)生，因此在溫陽(yáng)利水法中，加入土茯苓、益母草，活血化瘀，血行則水散，水腫自消。諸藥合用，溫腎助陽(yáng)、活血祛瘀，水腫自愈。

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)中關(guān)于TMA 的發(fā)病機(jī)制并不完全明確，但往往是多種發(fā)病機(jī)制的聯(lián)合作用，如PLT活化、血管內(nèi)皮損傷、免疫反應(yīng)、凝血障礙等，常見(jiàn)病因也很多，包括惡性高血壓、腫瘤、妊娠、自身免疫疾病以及藥物原因等[8]。然而TMA 發(fā)病最常見(jiàn)的受累器官為腎臟，其病情輕重多與腎臟的損傷呈正相關(guān)，因此腎血管的損傷程度和病理類(lèi)型，決定TMA 的預(yù)后，甚者出現(xiàn)急性腎衰，危及生命[9]。特別是HUS 和aHUS 損傷器官基本以腎臟為主，病理分型為腎小球型、腎小管型以及混合型。其主要的發(fā)病機(jī)制是某些有害因素致使腎臟內(nèi)微血管溶血、凝血，損傷腎內(nèi)微小血管內(nèi)皮，PLT 活化后聚集至受損部位，纖維蛋白絲網(wǎng)形成，使流經(jīng)的PLT 以及紅細(xì)胞受到阻攔而撞碎，從而發(fā)生PLT減少以及微血管性溶血性貧血，同時(shí)損傷的微小血管內(nèi)皮因PLT 堆積形成血栓，阻礙了腎內(nèi)循環(huán)，使腎小球?yàn)V過(guò)率急劇降低，發(fā)生急性腎衰[10]。而TMA 臨床表現(xiàn)眾多，缺少典型的癥狀，在診斷鑒別中金指標(biāo)就是腎穿刺活檢，尤其是無(wú)明顯典型癥狀者。

本病例急性腎損傷為首發(fā)癥狀，伴血壓控制不佳，既往無(wú)腎臟疾病、感染、自身免疫性疾病等，開(kāi)始時(shí)對(duì)癥治療，療效欠佳，后行腎穿刺活檢。病理結(jié)果顯示符合TMA 致NS。治療上選用纈沙坦氨氯地平聯(lián)合特拉唑嗪控制血壓，因NS 患者腎臟微循環(huán)血容量降低，腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)激活，釋放血管緊張素Ⅱ（angiotensin Ⅱ，Ang Ⅱ），Ang Ⅱ減少纖溶酶的生長(zhǎng)造成高凝狀態(tài)，收縮全身小動(dòng)脈，使血壓升高，故使用纈沙坦氨氯地平控制血壓[11]，聯(lián)合α1腎上腺受體拮抗劑特拉唑嗪，降低血管阻力，且無(wú)電解質(zhì)、血糖、血脂等代謝的副作用[12]。因TMA 引起腎小球基底膜通透性增加，大量血漿蛋白從尿中丟失，故出現(xiàn)大量蛋白尿、低蛋白血癥、高脂血癥及水腫等癥狀，糖皮質(zhì)激素具有免疫抑制和抗炎作用，能夠降低毛細(xì)血管壁和細(xì)胞膜的通透性，減少炎性滲出，阻止蛋白質(zhì)等物質(zhì)漏出[13]，同時(shí)拮抗醛固酮激素和抗利尿激素能夠發(fā)揮利尿的作用，進(jìn)而減少水腫，因此在本病的治療上給予糖皮質(zhì)激素治療，甲強(qiáng)龍40 mg 靜脈滴注1 周，改為口服潑尼松。患者腎臟穿刺后出現(xiàn)血尿，加用血凝酶；根據(jù)患者檢查及癥狀，給予調(diào)脂、糾酸、糾正貧血、保護(hù)胃黏膜、預(yù)防骨質(zhì)松等治療。

SCr 的濃度變化主要受腎小球?yàn)V過(guò)率的影響，濾過(guò)能力下降，則SCr 濃度升高。因NS 引發(fā)的血液高凝狀態(tài)、蛋白的流失以及TMA 造成的紅細(xì)胞破碎，都能導(dǎo)致機(jī)體內(nèi)抗凝、凝血以及纖溶系統(tǒng)的失衡，PLT 功能亢進(jìn)，集性增強(qiáng)，故出現(xiàn)Hb、ALb 降低[14]。隨著患者的診斷明確，激素使用會(huì)增加高凝[15]，配合中藥活血通絡(luò)改善凝血，患者Hb、ALb 逐漸糾正，PLT 聚集性減少，患者TMA 得到有效控制；SCr下降，腎功能得到改善，疾病總體趨于恢復(fù)。

總之，TMA 發(fā)病急、進(jìn)展迅速，表現(xiàn)多器官受累，腎臟是最常見(jiàn)的受累器官，病死率高，腎穿刺為診斷的金指標(biāo)，治療上采取中西醫(yī)結(jié)合，癥狀改善迅速，副作用少，是臨床上提倡的治療方法，需引起各科醫(yī)生重視，提高診治水平。