地西他濱聯合HAG方案對MDS患者造血功能及HIF-1α、VEGF水平的影響

閆春梅，白忠旭

1.中國人民解放軍聯勤保障部隊第九八八醫院血液腫瘤科，河南 鄭州 450000；

2.鄭州市第二人民醫院骨科，河南 鄭州 450000

骨髓增生異常綜合征（MDS）是由于機體造血干細胞異常分化增殖所致患者造血功能衰竭的重癥疾病，其可對患者生命安全造成嚴重威脅。HAG 方案是臨床治療MDS常用的化療方案，其單一療法在快速控制患者病情方面效果不佳［1］。地西他濱能夠有效抑制DNA 的甲基化路徑，誘導惡性增殖細胞凋亡［2］，但目前其對于MDS患者的治療機制尚未完全明確。基于此，本研究對MDS患者采用地西他濱聯合HAG 化療方案進行治療，分析其對患者血清低氧誘導因子1α（HIF-1α）、血管內皮生長因子（VEGF）水平的影響，現將結果報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019 年1 月—2020 年12 月中國人民解放軍聯勤保障部隊第九八八醫院收治的84 例MDS 患者，采用隨機數表法分為對照組42 例和觀察組42 例。對照組男22 例，女20 例；年齡57～69 歲，平均年齡（63.72±1.56）歲。觀察組男21例，女21例；年齡55～70歲，平均年齡（64.21±1.77）歲。兩組患者性別、年齡等一般資料具有可比性（P＞0.05）。納入標準：（1）符合《成人骨髓增生異常綜合征診斷和治療指南》［3］中的相關標準。（2）均為新發病例、無其他MDS 相關藥物治療史。（3）臨床資料完整等。排除標準：（1）合并其他惡性腫瘤。（2）合并先天性造血功能障礙。（3）合并嚴重器官功能障礙等。本研究獲醫院醫學倫理委員會審核批準。

1.2 方法

對照組采用HAG 方案進行治療，靜脈滴注高三尖杉酯堿注射液（北京協和藥廠，國藥準字H11020978，規格：1 mL/mg），1 mg/次，1 次/d；皮下注射阿糖胞苷注射液（國藥一心制藥有限公司，國藥準字H20055127，規格：100 mg/支），100 mg/次，1 次12 h；靜脈滴注粒細胞集落刺激因子注射液（齊魯制藥有限公司，國藥準字：S19990050，規格：150 μg/支），300 μg/次，1次/d，連續治療2 周。觀察組在對照組的基礎上采用地西他濱（江蘇豪森制藥集團有限公司，國藥準字H20153045，規格：10 mg/支）進行治療，15 mg/m2，1 次/d，連續治療3 d 后繼續進行HAG方案治療，共2周。

1.3 觀察指標

（1）臨床療效。治療2 周后，根據《成人骨髓增生異常綜合征診斷和治療指南》將治療效果分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、疾病穩定（SD） 及疾病進展（PD）。CR：血細胞水平恢復正常，無骨髓原始細胞，療效維持8 周以上；PR：血細胞水平恢復正常，骨髓原始細胞水平降低50%，療效維持8 周以上；SD：血細胞水平和骨髓原始細胞水平均改善，但未達到上述要求；PD：血細胞水平和骨髓原始細胞水平未降低甚至升高?？陀^緩解率（ORR）=（CR+PR）例數/每組患者數×100%，疾病控制率（DCR）=（CR+PR+SD）例數/每組患者數×100%。（2）血清細胞因子水平。治療前和治療2 周后，采用酶聯免疫吸附試驗檢測兩組患者血清生長分化因子11（GDF11）、可溶性轉鐵蛋白（sTfR）、HIF-1a、VEGF 水平。（3）生活質量。治療前和治療2 周后，采用生活質量評價量表對患者心理功能、生理功能、日常活動、社會功能進行評價，各項總分均為100分，得分越高，提示患者生活質量越好。

1.4 統計學方法

采用SPSS 22.0 軟件進行統計分析。計量資料以均數±標準差（±s）表示，組間比較采用t檢驗。計數資料以例數和百分比（%）表示，組間比較采用χ2檢驗。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者臨床療效情況

治療2周后，觀察組患者ORR和DCR均顯著高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表1。

2.2 兩組患者治療前后細胞因子情況

與治療前相比，治療2 周后兩組患者血清細胞因子水平均降低，且觀察組低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表2。

表2 兩組患者治療前后細胞因子情況（±s）

表2 兩組患者治療前后細胞因子情況（±s）

組別治療前觀察組（n=42）對照組（n=42）t值P值治療2周后觀察組（n=42）對照組（n=42）t值P值GDF11（μg/L）sTfR（mg/L）HIF-1α（ng/L）VEGF（ng/L）131.22±18.26 126.99±15.22 1.153＞0.05 3.19±0.25 3.12±0.31 1.139＞0.05 95.59±8.98 98.55±8.23 1.575＞0.05 213.22±22.31 211.52±23.23 0.342＞0.05 52.68±6.96 90.55±9.61 20.684＞0.05 1.99±0.12 2.26±0.26 6.111＞0.05 51.21±5.21 74.21±8.28 15.237＞0.05 129.63±16.92 151.22±19.61 5.402＞0.05

2.3 兩組患者治療前后生活質量情況

與治療前相比，治療2 周后兩組患者心理功能、生理功能、日?；顒?、社會功能評分均升高，且觀察組高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表3。

表3 兩組患者治療前后生活質量情況（±s） 分

表3 兩組患者治療前后生活質量情況（±s） 分

組別治療前觀察組（n=42）對照組（n=42）t值P值治療2周后觀察組（n=42）對照組（n=42）t值P值心理功能生理功能日常活動社會功能52.98±5.18 51.81±5.21 1.032＞0.05 56.91±6.22 55.22±6.28 1.239＞0.05 59.31±5.82 58.26±4.68 0.911＞0.05 62.28±7.26 60.22±7.23 1.303＞0.05 80.29±7.98 71.95±6.68 5.194＜0.05 81.92±8.82 72.29±7.55 5.375＜0.05 79.51±6.93 69.22±6.91 6.814＜0.05 84.26±8.26 72.31±7.12 7.102＜0.05

3 討論

MDS患者主要表現為全血血細胞減少，大多數患者死于骨髓衰竭引起的并發癥，少數患者發展為白血病，嚴重威脅患者生命安全［4］。HAG化療方案中，高三尖杉酯堿能抑制癌細胞蛋白質和DNA 的合成，從而抑制癌細胞增殖；阿糖胞苷能加速惡性增殖細胞進入S 期，增強高三尖杉酯堿對腫瘤細胞的殺滅作用；粒細胞集落刺激因子能通過促進骨髓中性粒細胞成熟并釋放，緩解化療引起的MDS患者骨髓抑制或貧血的不良反應［5］，但其在控制疾病進展方面效果較差。

地西他濱是一種DNA甲基化轉移酶抑制劑，其能通過抑制DNA 甲基化轉移酶的合成促進DNA 去甲基化而達到激活抗癌基因殺滅腫瘤的作用，對于處于S 期的腫瘤細胞具有良好的殺傷作用，與HAG 化療方案中的阿糖胞苷具有良好的協同作用［6］。地西他濱進入機體經磷酸化后可滲入DNA 并與DNA 甲基化轉移酶以共價鍵相結合，進而對DNA 甲基化轉移酶活性產生抑制作用，達到去DNA 甲基化的作用，促進控制細胞分化增殖基因的正常表達和功能，進而有效抑制腫瘤細胞的增殖，促進患者病情轉歸，改善患者臨床癥狀，提高患者生活質量［7-8］。本研究結果顯示，治療2 周后，觀察組療效及心理功能、生理功能、日常活動、社會功能評分高于對照組，進一步說明地西他濱聯合HAG 方案治療MDS 患者療效較好，可有效提高患者生活質量。GDF11是轉化生長因子家族成員，其對骨髓造血功能具有調控作用，在MDS患者中水平異常升高，可導致患者不良預后的發生；sTfR 是反映機體鐵儲存量、骨髓幼紅細胞比例及紅細胞造血功能的主要指標，其水平異常升高有助于腫瘤細胞的增殖；VEGF 是一種特異的促進血管內皮增殖、遷移的細胞因子，其可通過增加血管通透性、細胞外基質變性等促進血管新生，有助于MDS患者腫瘤細胞的轉移和增殖；HIF-1α 是缺氧狀態下被激活的轉錄激活因子，腫瘤細胞由于增殖代謝旺盛，導致HIF-1α降解受阻及水平增高，其可促進MDS 患者腫瘤細胞增殖、侵襲及耐藥性增加，同時HIF-1α能夠調控VEGF的表達而促進血管新生，進而促進患者病情進展［9-10］。本研究結果顯示，治療2 周后，觀察組血清GDF11、sTfR、VEGF、HIF-1α 水平均低于對照組，說明地西他濱聯合HAG 方案可有效改善MDS 患者機體造血功能，控制血管新生作用。臨床研究［11］發現，血小板衍生生長因子在急性髓細胞白血病患者機體中大量表達，其能通過上調VEGF 促血管新生因子的表達而促進急性髓細胞白血病患者血管新生，而地西他濱能有效抑制血小板衍生生長因子的表達，進而下調GDF11、sTfR、VEGF、HIF-1α 水平，同時，地西他濱還能通過直接殺傷癌細胞抑制其增殖和轉移，從而抑制血管新生，此外地西他濱可通過抑制DNA甲基化從而抑制程序性死亡因子的表達，促進T 淋巴細胞亞群的表達，同時抑制DNA甲基化的作用減少真核細胞蛋白質合成，起到干擾蛋白核糖體功能的重要作用，進而調節機體T 淋巴亞細胞群水平，提高機體免疫系統對腫瘤細胞的殺傷作用，進而抑制腫瘤細胞增加，降低相關細胞因子的表達［12］。

綜上所述，地西他濱聯合HAG 方案對MDS 患者進行治療，可有效改善患者造血功能，降低血清HIF-1α、VEGF 水平，控制患者病情，改善患者生活質量，具有較好的治療效果。