電子煙中有毒有害物質研究進展

楊文武，況利平，皇曉燕，吳 穎

(深圳市吉邇科技有限公司喜馬拉雅實驗室，深圳 518000)

近年來，電子煙發展迅速，電子煙相關性肺損傷(e-cigarette or vaping product use associated lung injury，EVALI)于2012年首次被報道以來，其病例數逐年上升。自2019年來，美國頻頻出現因使用電子煙而導致急性肺部損傷的病例，吸入的電子煙煙霧沉積在患者的遠端小氣道和肺泡內，造成一系列的氣道炎癥反應，氣體交換功能下降，最終導致肺損傷[1]，其中最關鍵的原因是電子煙中使用了違禁物質或潛在的有毒有害物質，電子煙煙液成分復雜，添加劑種類繁多，添加劑超量和有毒有害成分的非法添加會對吸食者造成嚴重危害[2]。每一次有毒有害物質超標事件都可能引發行業大震蕩，需要引起生產企業的高度重視。

世界各國關于電子煙中的違禁物質及限用物質各不相同，歐盟煙草產品指令(Tobacco Product Directive，TPD)是世界上最早的電子煙法規之一[3]，歐盟各成員國將其轉化各自的標準執行，其中以英國、法國、德國較為完善，并對世界各國制定電子煙法規產生了深遠影響。TPD禁止使用的物質包括：①產生煙草產品有益健康或降低健康風險印象的維生素或其他添加劑；②咖啡因或?；撬峄蚱渌c能量和活力相關的添加劑和刺激性化合物；③使釋放物具有著色特性的添加劑；④促進吸入或吸收尼古丁的添加劑；⑤具有未燃燒形式的CMR特性(致癌、致突變、生殖毒性)的物質。本文綜述了近10年來的電子煙中常見的有毒有害物質，匯總和探討了各國法規的限量要求，為產品開發及制定質量標準提供依據。

1 違禁物質及高風險物質

1.1 雙乙酰、戊二酮、乙偶姻

雙乙酰，又稱2，3-丁二酮，具有奶油特征香味，常用于調配具有蛋糕奶油風味的電子煙煙液，有報道稱吸入這類物質會對肺部產生潛在的毒性[4]，可能引發閉塞性細支氣管炎，也稱“爆米花肺”。美國電子煙煙液制造標準協會(AEMSA)[5]在電子液體制造標準(E-Liquid Manufacturing Standards Version 2.3)和英國電子煙行業協會在PAS 54115：2015標準中[6]均明確將雙乙酰歸為禁用物質，中國《電子煙》國標[7]將其列為污染物和雜質，限量不超過 22 mg/kg，與法國電子煙標準[8]XP D90-300-2：2021中限量要求基本一致(22 μg/mL)。

2，3-戊二酮常用于巧克力和奶油型香精，用于電子煙煙液中同樣存在潛在危害，美國AEMSA建議制造商將其從產品中剔除。乙偶姻同樣用于調配奶油、乳品、酸奶等風味，常用于代替雙乙酰調配奶油風味。楊海玉[9]等研究了丁二酮、乙偶姻在電子煙中的穩定性，發現丁二酮較乙偶姻穩定性差，丁二酮和乙偶姻在煙液的長期儲存過程中含量均會下降，丁二酮隨著煙液儲存時間的增加含量降低更快，在含乙偶姻的煙液中會有丁二酮的產生，部分乙偶姻被氧化轉變為丁二酮。雙乙酰是電子煙法規中最常見的違禁物質之一，加強對戊二酮、乙偶姻的監管也不容忽視。

1.2 大麻二酚、四氫大麻酚、維生素E醋酸酯及合成大麻素

大麻二酚(CBD)是一種脂溶性非精神活性大麻素，大麻二酚的電子煙煙液俗稱“CBD油”，一般CBD油并不會使人產生興奮狀態，反而可緩解疼痛、焦慮、惡心等癥狀，長期濫用后表現為嗜睡、頭暈、記憶力下降/缺失等癥狀[10]。CBD化妝產品曾在國內盛極一時，2021年3月，中國食品藥品檢定研究院發布《中檢院關于就修訂化妝品禁用組分公開征求意見的通知》，根據國家禁毒管理相關政策要求，擬將大麻仁果、大麻籽油、大麻葉提取物和大麻二酚等原料列為化妝品禁用組分，在國內相關產品受到嚴格管制，是海關、公安部、國家煙草專賣局的重點監管對象之一。在俄羅斯，電子煙煙液不允許添加CBD，不過在歐美CBD霧化產品則展現出較大的市場潛力。

四氫大麻酚(THC)是大麻中的主要精神活性物質，被列入第一類精神藥品品種目錄管制。維生素E醋酸酯會被用作增稠劑和大麻成分的稀釋劑，2019年，EVALI爆發后，對51名美國EVALI患者的肺泡灌洗液進行檢測后發現，其中94%(48/51)都測到了維生素E醋酸酯[11]，美國疾病控制與預防中心發布的報告數據證實維生素E醋酸酯與EVALI爆發高度相關；科學家給小鼠呼吸維生素E醋酸酯的蒸汽，讓小鼠吸入的維生素E醋酸酯量相當于一名成年人每天使用0.52～1.13 mL 含有88%維生素E醋酸酯的電子煙煙液，兩周后小鼠出現了肺損傷，白蛋白和白細胞水平都大大提高。因維生素E醋酸酯可能引發肺部疾病，將其列為禁用成分是科學合理的。

合成大麻素類物質簡稱合成大麻素，常被非法添加到煙絲或電子煙煙液中，吸食后讓人產生更為強烈的興奮、致幻等效果，過量吸食可能會導致中毒甚至死亡。該類物質種類多、更新換代快，2021年底，聯合國毒品和犯罪問題辦公室已發現的合成大麻素共有282種，我國現已發現合成大麻素有100余種[12]。合成大麻素出現的形態主要是電子煙液，通過網絡平臺、社交媒體等方式在年輕人進行售賣[13]，公安部受理的電子煙液中合成大麻素定量分析的案件逐漸增多。一方面，生產企業應從源頭杜絕非法使用合成大麻素；另一方面，公安部等管理部門應加強該類產品的抽檢及監管，以更好地保護人民身心健康。

1.3 胡薄荷酮

胡薄荷酮是薄荷植物揮發油中的主要成分之一，在天然提取的薄荷精油中含量較高，被世界衛生組織列為可能致癌的2B類致癌物，口服可能使小鼠出現肝癌、肺部組織變形和贅生物等，美國FDA于2018年將胡薄荷酮從食品添加劑名單中刪除。杜克大學醫學院研究人員對6種含胡薄荷酮的電子煙液和無煙香煙進行了檢測，結果發現電子煙液中胡薄荷酮的暴露限值在325到6012之間，無煙香煙在549到1646之間，均存在致癌風險[14]，美國FDA規定致癌物的“暴露限值”(即不致癌的最大使用量除以每天預期使用量)不得低于10000，數值越低，健康風險越大。胡薄荷酮是薄荷風味電子煙中的高風險成分，有必要管控薄荷類香精及成品中的胡薄荷酮含量。

1.4 亞硝胺

煙草特有亞硝胺(Tobacco Specific N-nitrosamines，TSNAs)是一類具有強致癌作用的化合物，目前已報道的TSNAs有8種，其中N-亞硝基降煙堿(NNN)、4-(甲基亞硝胺基)-1-(3-吡啶基)-1-丁酮(NNK)、N-亞硝基新煙草堿(NAT)和N-亞硝基假木賊堿(NAB)4種研究較為深入[15]，NNN和NNK被國際癌癥研究機構(International Agency for Research on Cancer，IARC)確定為I類致癌物，是強烈的齲齒動物致癌物，在美國PMTA中列入HPHCs清單的管控成分。電子煙中的最核心成分煙堿一般來源于煙草植物提取，是引入亞硝胺雜質的最大風險源；在煙草口味開發過程中添加煙草提取物也有引入亞硝胺雜質的風險，在電子煙煙液和氣溶膠中有關亞硝胺的檢測均有大量研究報道[16]，管控電子煙中的亞硝胺雜質有利于保證產品的安全性。

1.5 羰基化合物

羰基化合物在歐盟TPD、美國PMTA(Premarket Tobacco Application，PMTA)[17]、中國《電子煙》國標中均是管控重點。低分子羰基物是一類對人體感覺系統和呼吸系統有強烈刺激作用的有害物質[18]，特別是甲醛、乙醛、丙酮、丙烯醛、丙醛、巴豆醛、2-丁酮和丁醛 8 種低分子羰基物。甲醛、乙醛和巴豆醛分別被IARC列為1類、2B類、3類人類致癌物，丙烯醛被美國環境保護署列入“有害大氣污染物名單”。電子煙中的羰基化合物除了來自一些劣質香精之外，還與電子煙的霧化溫度相關，樊美娟等[19]研究發現甲醛主要源于丙三醇的裂解，乙醛主要源于丙二醇的裂解，丙烯醛主要源于較高溫度條件下丙三醇的脫水，羰基化合物的釋放量隨煙具輸出功率的升高而增加。法國XP D90-300-2、英國PAS 54115和美國AEMSA制定的相關標準中均明確禁止向煙液中添加甲醛、乙醛、丙烯醛。

1.6 揮發性有機物

揮發性有機物(VOCs)是一類具有揮發特性、對身體危害大的有機化合物，有多達百余種，其中電子煙中的VOCs主要以苯系物為主，包括苯、甲苯、乙苯、對二甲苯等，長期接觸和吸入較高濃度的苯類有毒有害氣體或物質，會引起頭痛、頭暈、失眠及記憶力衰退等癥狀，并導致血液系統疾病。苯、乙苯、鄰二甲苯、間/對二甲苯在電子煙中被檢出有不少報道[20]。揮發性有機物極易作為殘留溶劑雜質引入電子煙煙液中，常見于在一些煙草提取物中，生產企業需要重點監控煙堿原料中的苯系物含量。

1.7 酚類化合物

酚類化合物包括苯酚、苯二酚、甲苯酚、雙酚A等，它們不但具有刺激性氣味，而且還會對皮膚及呼吸道黏膜產生強烈的刺激作用。苯酚被美國FDA列為煙草產品中93種HPHCs的成分清單之一；苯二酚對皮膚和呼吸系統有刺激作用；甲苯酚的毒性與苯酚類似，對皮膚和黏膜有一定刺激性；雙酚A常在食品包裝材料種被檢測發現，是一種內分泌干擾物質，屬于低毒性化合物，其對呼吸道和消化道有中等強度的刺激性。卷煙煙氣中酚類檢測已有大量報道，羅君君[21]等建立了UPLC-MS/MS 法檢測電子煙煙液和氣溶膠中的8種酚類化合物，發現電子煙中酚類化合物的安全風險較低，對檢測電子煙中酚類化合物的方法開發有一定的指導和借鑒意義。

1.8 甲基丁香酚

甲基丁香酚又稱丁子香酚甲醚，是從一些天然植物細辛、肉桂、丁香中提取得到的活性成分，常存在于香茅精油中，在食用香精及煙草中亦常使用。甲基丁香酚的代謝產物具有化學反應活性，有明顯的中樞抑制作用，對多種動物均能產生麻醉作用[22]，有較強的毒副作用，2018年，美國FDA將其禁止使用于食品添加劑清單中，在德國《煙草制品條例》中規定甲基丁香酚屬于禁用物質。

1.9 檳榔堿

檳榔是現今世界上公認僅次于咖啡因、酒精和尼古丁的第四大最普遍的精神活性物質，檳榔堿是檳榔的主要功能性成分之一。檳榔堿是一種副交感神經作用生物堿，在咀嚼檳榔過程中，能促進唾液和汗腺分泌，還能刺激產生腎上腺皮質激素，讓人產生興奮感、幻覺等[23]，一些企業將檳榔堿當作活性物質添加至電子煙煙液中，將極大地增加健康風險。2003年IARC將檳榔認定為一級致癌物，較多歐美國家對其嚴格管控，甚至當作毒品管制，因此將檳榔堿添加到電子煙煙液中可能將帶來較大的法律風險。

1.10 醇類

二甘醇和乙二醇屬于TPD和PMTA注冊申請測試要求檢測的成分，二甘醇、乙二醇、三甘醇屬于微毒溶劑，禁止用于化妝品、藥品和食品中，二甘醇類雜質容易被帶入煙液[24]，而對人體健康帶來不利影響。英國PAS 54115規定煙液中二甘醇含量不高于0.1%。甲醇是一種可能存在于煙用香精中的殘留溶劑，有較強的毒性，對人體的神經系統和血液系統危害較大，有必要對醇類化合物進行管控。乙醇也稱為酒精，常見于“可樂”風味類電子煙煙液，是一些特殊香精香料的溶解介質；由于乙醇是一種極易揮發、易燃的液體，若含量較高可能會造成霧化液的閃點偏低，給產品在生產、存儲過程中帶來安全隱患；另外，香精香料各類化學反應也是引入乙醇的途徑之一，乙酰乙酸乙酯是一種常用于調配水果風味的食用香精，黃宇瑩[25]等研究發現乙酰乙酸乙酯自身在儲藏過程中就會發生分解，加入煙堿能加劇乙酰乙酸乙酯的水解釋放大量乙醇，避光保存以及酸性香原料的引入能穩定乙酰乙酸乙酯在電子煙液中的保存；沙特阿拉伯等伊斯蘭教國家因宗教信仰等原因禁止進口和攜帶酒精類飲料[26]，因此，該地區的電子煙煙液中不能含有酒精，出口到中東地區的電子煙產品尤其需要注意民俗禁忌，否則會帶來極大的風險。

1.11 重金屬

重金屬元素是各國電子煙法規關注的重點，如鉛、砷、鉻、汞、鎳、鎘和銻等作為電子煙氣溶膠中可能存在的危害物，被人體吸入后會在人體器官內聚集，使人體某些酶失去活性，引發慢性中毒，從而影響人體健康。重金屬在電子煙中的研究報道較多，在電子煙煙液中大量檢出重金屬含量的風險較小[27]，在電子煙中氣溶膠檢出概率較大，主要與電子煙煙具的發熱絲、陶瓷芯、煙彈材料和霧化溫度相關，韓書磊[28]等研究發現電子煙加熱絲的主要成分是鎳和鉻，其材質為鎳鉻合金；加熱絲焊接材料的主要成分是銅和鋅，其材質為銅鋅合金；連接線的主要材質是鎳合金等。樊美娟[29]等研究發現加熱絲中的鎳存在向氣溶膠遷移的風險，遷移量為0.02～0.93 μg/200口；與煙液/氣溶膠接觸的金屬件存在鉛遷移的風險，遷移量為0.01～1.30 mg/kg，主要源于銅鋅合金中雜質鉛的遷移。法國電子煙標準參考ICH 吸入藥物日劑量的重金屬最大允許值，對鉛、砷、鉻、汞等重金屬分別做出了限量規定。

1.12 維生素、咖啡因、?；撬峒爸珓?/h3>

在歐盟TPD法規中明確并禁用維生素、咖啡因、?；撬峒爸珓？Х纫蚴且环N成癮物質，不少企業將咖啡因或瓜拉納提取物添加至霧化液中，以期打造咖啡能量棒，“電子咖啡”曾在國內風靡一時，因容易造成咖啡因中毒等不良反應，被監管機構及時禁止。維生素、?；撬峄蚱渌c能量和活力有關的物質會誤導消費者給人一種“健康”的印象，該類產品模仿功能性飲料的“保健功效”，但產生的健康風險較大。著色劑在電子煙大煙霧時代盛行，添加著色劑能產生“狂拽炫酷”的彩色煙霧，是電子煙大煙霧玩家花式吐煙的常用方法，但造成的健康隱患極大。

1.13 CMR和STOT物質

在歐盟TPD法規中明確禁止具有致癌、致突變、致生殖毒性的CMR物質，包括歐盟法規(EC)1272/2008中規定的CMR類1A級、1B級和2級的物質。特異性靶器官毒性(Specific target organ toxicity)對呼吸道具有特定靶器官毒性的物質(STOT 1類)，上述物質對人體健康存在較大危害，均應禁止添加。值得一提的是，根據歐盟CLP法規，苯甲酸被劃分為STOT RE 1類物質(肺部器官毒性重復接觸1類)，煙堿苯甲酸鹽是目前電子煙行業應用最廣泛的煙堿鹽，因此存在一定爭議，不少國家法規允許將煙堿苯甲酸鹽當作關鍵原料使用。

1.14 HPHCS (有害成分及潛在有害成分)

2012年，美國FDA公布的HPHCs(harmful and potentially harmful chemicals，有害成分及潛在有害成分)名單中涵蓋煙草及煙氣中93種HPHCs，主要是致癌物質、呼吸系統有毒物、心血管有毒物、生殖系統/發育有毒物、致癮物。PMTA指南中要求提供電子煙產品的HPHCs測試報告，包括上文提到的醛類、重金屬、亞硝胺、苯系物等近30余種，另外還有諸如苯并[a]芘等具有較強的致癌性，能增加人類患肺癌的風險[30]。結合傳統煙草和電子煙的產品特點，管控電子煙產品中的HPHCs有利于降低安全風險。

1.15 甜味劑

甜味劑在電子煙水果風味流行中發揮了重要作用，目前在電子煙中有大量應用的甜味劑包括三氯蔗糖、紐甜、安賽蜜、糖精鈉、二氫查爾酮、甜菊糖苷、愛德萬甜[31-32]等，《電子煙》國標中允許使用的甜味劑僅含紐甜一種，使用限量為 10 mg/g。不少國家對容易引發糖尿病患者血糖升高的甜味劑(葡萄糖、果糖、乳糖、蔗糖等)是禁用的，法國還規定安賽蜜鉀、阿斯巴甜、糖精鈉、三氯蔗糖等不應用于電子煙液，歐洲標準化委員會(CEN)于2022年6月27日發布EN 17648：2022《電子煙煙液成分》[33]中規定三氯蔗糖為禁用成分。

1.16 鄰苯二甲酸酯

鄰苯二甲酸酯類是目前使用最廣泛的主增塑劑，一般為揮發性很低的粘稠液體，有特殊氣味，不溶或者難溶于水，溶于大多有機溶液，是一類環境激素，可導致內分泌紊亂、生殖機能失常[34]。增塑劑是包裝材料中可提取物和浸出物的風險評估指標之一[35]，電子煙吸嘴、氣道、儲油艙等使用大量的高分子材料，存在一定的遷移風險。

1.17 多溴聯苯和多溴聯苯醚

多溴聯苯(PBBs)和多溴聯苯醚(PBDEs)屬于溴代阻燃劑，原廣泛用于電子產品中，PBBs、PBDEs及其代謝產物可使人的大腦、肝臟和腎臟等器官以及神經系統、內分泌系統、生殖系統等產生急性或慢性毒性，具有“致癌、致畸和致突變”三致作用。曾有報告指出在電子煙煙液中檢出有PBBs、PBDEs，各電子部件與電子煙液及吸入的氣溶膠直接接觸，特別是長時間高溫條件下儲存使用，存在潛在的安全風險。劉鴻等[36]使用氣質聯用法分析電子煙煙液及氣溶膠中20種多溴聯苯和多溴聯苯醚，發現樣品中檢出多溴聯苯和多溴聯苯醚的安全風險較低，這可能與煙具材料、霧化加熱時間短和溫度較低相關。

1.18 苯甲醛和肉桂醛

苯甲醛具有苦杏仁、櫻桃及堅果香香氣，常存在于苦杏仁油、廣藿香油、風信子油等，可作為特殊的頭香香料，常用作人工香水和食用香料的原料，在GB 2760中[37]屬于允許使用的食品用合成香料。如果是急性接觸高純度的苯甲醛，會對眼睛、呼吸道粘膜有一定的刺激作用，有相關文獻表明苯甲醛是基因毒性物質[38]，在高溫條件下有進一步轉化為CMR物質的特性。肉桂醛又名桂皮醛，具有強烈的肉桂香氣，具有殺菌消毒防腐，抗病毒、抗腫瘤，加強胃腸道運動等功效[39]，為GB 2760允許使用的食品用合成香料，且被美國FDA和美國香料和提取物制造商協會(FEMA)普遍認為是安全的(GRAS)[40]，在GB 2760中被當作防腐劑使用時殘留量不超過 0.3 mg/kg。苯甲醛和肉桂醛常用于電子煙煙液中水果風味的調配，在美國PMTA及澳大利亞有相關檢測要求，主要原因可能為對呼吸道有一定的刺激毒性作用，限制使用量可降低產品的安全風險。

2 各國有毒有害物質有關限量要求

歐盟TPD、美國PMTA是世界上主要電子煙市場的相關法規，分別對電子煙中的違禁成分及HPHCs做了相關要求，英國脫歐后TRPR《煙草和相關產品法規》[41]有關違禁成分的要求仍與TPD大同小異，沙特等[42]中東地區的法規與TPD的類似，提出的違禁成分范圍更廣，還包括微生物的限度要求；澳大利亞[43]規定了苯甲醛和肉桂醛等雜質的限量不超過 10 ppm，新西蘭[44]還規定了禁用三氯生等防腐劑、甲醛釋放劑和阿斯巴甜等甜味劑。

對于部分有毒有害物質，法規標準中要求禁止主動添加雙乙酰、二甘醇、醛類等，但不排除在生產過程中不可避免地引入這些雜質，因此對違禁物質設置限值是合理的，如雙乙酰存在于大量的奶油味香精中，醛類存在于較多煙草類香精中，在電子煙霧化后氣溶膠中含有一定量的醛類，胡薄荷酮存在于天然提取的薄荷精油中，需要重點監控用于特定風味開發的香精香料中的違禁成分。部分有限值要求的常見違禁物質見表1。

表1 電子煙煙液中部分常見違禁物質的限量要求

3 總結與展望

世界各國的電子煙中違禁物質相關法規各不相同，生產銷售的電子煙產品應符合目的地國家或地區法律法規和標準要求，國家強制性標準《電子煙》規定電子煙添加劑白名單共有101種，大大減少了違禁風險的同時限制了風味開發；國外主要通過禁用物質、限用物質的黑名單來提升產品的安全性。目前電子煙毒理研究較少亟需開展，隨著更多毒理實驗的深入研究，在電子煙煙液和氣溶膠中可能會發現更多的有毒有害物質。

今后，建議從以下方面進行完善：①盡快建立香精香料添加劑及電子煙煙液的吸入毒理評價機制，有利于更科學的評估電子煙的安全性；②建立適用于電子煙煙液及氣溶膠中化學成分的分析方法，統一規范適用于電子煙的抽吸模式，有利于更科學合理地對違禁物質進行定性定量；③全球化學品統一分類和標簽制度(GHS)將化學品危害大致分為物理危害、健康危害、環境危害，目前各類電子煙法規中風險成分主要考慮對健康的危害，還應綜合物理危害、環境危害的相關要求限制部分有毒有害物質，有利于降低電子煙產品在生產、存儲、運輸、報廢處理等過程中的潛在風險；④監管機構應加大樣品抽檢頻次，定期或不定期抽查，所需抽檢的樣品應當在市場上和企業的成品倉庫內的待銷售產品中隨機抽??；⑤生產企業應建立有毒有害物質動態管控清單，結合各國的法規相關要求及隨行業發展出現的新技術、新工藝、新材料、新產品等衍生出現的一些列風險物質，不斷補充和完善管控清單，進一步降低電子煙各類危害的潛在風險。