長沙城區人群代謝相關脂肪性肝病主要中醫偏頗體質及其影響因素分析*

李 紅 葉新萍 譚年花 周玉霞 杜 珊 陳 斌△

1.湖南中醫藥大學第一附屬醫院健康管理中心 (湖南 長沙,410007) 2.湖南中醫藥大學第一附屬醫院肝病科

代謝相關脂肪性肝病(MAFLD)的診斷是在明確成人肝臟脂肪變性基礎上,需要滿足超重或肥胖、2型糖尿病、體型較瘦/體重正常但伴有代謝紊亂三者之一。其強調的是一種系統性代謝紊亂的肝臟表現,實際上是一種代謝性疾病[1,2]。伴隨MAFLD的單純代謝紊亂狀態和非酒精性脂肪肝的中醫體質研究報道較多[3-6],但有關MAFLD的中醫體質學研究鮮有報道。因此有必要對MAFLD的中醫體質分布特征,尤其是其常見中醫偏頗體質的分布及其危險因素進行系統研究,初步闡明MAFLD常見中醫偏頗體質類型,及其影響因素,這將有利于針對MAFLD代謝紊亂不同狀態進行體質調理,對于中醫防治MAFLD、建立其中醫健康管理體系及降低其發病率有重要意義。

1 資料與方法

1.1 研究對象 湖南中醫藥大學第一附屬醫院健康管理科2020年12月至2021年12月長沙地區的體檢人群,采取分層整群抽樣相結合的方法確定最終調查對象。

1.2 西醫診斷標準 參照亞太肝臟研究學會(APASL)發布的The Asian Pacific Association for the Study of the Liver clinical practice guidelines for the diagnosis and management of metabolic associated fatty liver disease中的診斷標準[7],首先診斷肝臟脂肪變性,其次要滿足下列三點之一:超重或肥胖、2型糖尿病、體型較瘦/體重正常但伴有代謝紊亂。肝臟脂肪變性診斷標準:B超提示 ①肝區近場彌漫性點狀高回聲(回聲水平肝高于脾和腎);②肝臟遠場回聲衰減,光點稀疏;③肝內管道結構顯示不清;④肝輕度或中度腫大,肝前緣變鈍。具有①和任何一項即可確診,其中具有①和②者,為輕度;具有①、②和③者,為中度;具有①、②及肝內管道結構無法辨認者,為重度。超重或肥胖癥:WHO規定亞洲成人BMI 23～28 kg/m2為超重,BMI>28 kg/m2為肥胖,[BMI=體重(kg)/身高2(m2)]。2型糖尿病診斷:參照中國2型糖尿病防治指南(2017年版)標準。體型較瘦/體重正常但伴有代謝紊亂:定義為亞洲人BMI<23 kg/m2,但存在2種及以上的代謝異常風險因素:①白人男性/女性腰圍≥102/88 cm(或亞洲男性/女性≥90/80 cm);②血壓≥130/85 mmHg或特異性藥物治療;③血漿甘油三酯≥150 mg/dL(≥1.70 mmol/L)或特異性藥物治療;④男性血漿HDL-膽固醇<40 mg/dl(1.0 mmol/L),女性血漿HDL-膽固醇<50 mg/dL(1.3 mmol/L)或特異性治療;⑤前驅糖尿病:空腹血糖水平為5.6～6.9 mmol/L,或2小時后血糖水平7.8～11.0 mmol/L,或糖化血紅蛋白5.7%～6.4%(39～47 mmol/L);⑥穩態模型評估(HOMA)-胰島素抵抗指數≥2.5;⑦血漿超敏C反應蛋白(hs-CRP)水平>2 mg/L。

1.3 中醫體質分類與判定 中醫體質類型的判定標準參照中華中醫藥學會《中醫體質分類判定》(ZYYXH/T157-2009,2009年3月26日發布)標準中的《中醫體質分類與判定表》進行中醫體質分型[8],共分9種中醫體質:平和質(A型)、氣虛質(B型)、陽虛質(C型)、陰虛質(D型)、痰濕質(E型)、濕熱質(F型)、血瘀質(G型)、氣郁質(H型)、特稟質(I型)。按照簡單求和法計算各亞量表原始得分,再根據公式:轉化分數=[(原始分-條目數)/(條目數×4)]×100計算各亞量表轉化分(取值范圍0～100)。依據轉化分值對9種體質進行判定,其中平和質為健康體質,其他8種為偏頗體質。每位患者中評分最高的體質為其主要體質,轉化分≥40分的非主要體質為兼夾體質。

1.4 病例納入標準 ①符合上述肝臟脂肪變的B超診斷,同時伴有上述代謝紊亂之一;②調查合作,病例資料完整準確,可靠性強;③簽署知情同意書者;④年齡在18～75歲之間。

1.5 病例排除標準 ①調查不合作者;②調查資料填寫記載不完整者;③妊娠或哺乳期婦女;④急性肝炎、重癥肝炎、肝硬化失代償、肝癌患者;⑤精神異常不能表達自身感受者;⑥因患病毒性肝炎、藥物性肝病、全胃腸外營養、肝豆狀核變性、自身免疫性肝病等可導致脂肪肝的特定疾病患者。

1.6 研究方法

1.6.1 制定病例調查表 參考《中醫體質分類與判定》及The Asian Pacific Association for the Study of the Liver clinical practice guidelines for the diagnosis and management of metabolic associated fatty liver disease制定病例調查表,內容包括一般信息、臨床資料和中醫體質信息等。

1.6.2 病例調查方法 采用橫斷面調查方法。首先進行樣本量估算,采用橫斷面調查的計算公式:n=(Z1-α/2)2p(1-p)/d2,式中n代表樣本量,Z1-α/2為標準正態分布下面積為1-α/2所對應的百分位數,p表示預期發生率,d為p的容許誤差。根據文獻資料預估患病率約為25%[9,10]。由此計算樣本量,α=0.05,Z1-α/2=1.96,p=0.25,d=0.1×p=0.025,最終樣本量估算計算結果n=1 153例。本研究樣本的獲取擬采取分層與整群抽樣相結合的方法,對于整群抽樣,通常需要考慮設計效率的問題,乘以設計效率值才能達到與完全隨機設計一樣的效率,假定設計效率值為2,則需要1 153×2=2 306例。最后考慮調查實際操作中可能存在無效樣本,將樣本擴大10%,最終樣本至少需要2 562例。調查采取分層與整群抽樣相結合的方法,具體如下:①將湖南中醫藥大學第一附屬醫院健康管理科2020年12月至2021年12月的體檢人群作為調查群體,按照體檢登記的住址信息,抽取長沙市6個城區(雨花區、天心區、岳麓區、開福區、芙蓉區、望城區)的人群作為第一層抽樣單位。②再將每個城區年齡在18～75歲之間的體檢人員按照體檢時間的先后順序依次進行編號,1～100號為第1個觀察單位、101～200號為第2個觀察單位、201～300號為第3個觀察單位,……,依次類推到第n個觀察單位,隨機抽取其中5個觀察單位為研究對象,即最終得到每個城區500例樣本,共計3 000例樣本。③由經過培訓合格的調查員,在調查對象知情同意的基礎上,實施中醫體質相關調查和相關項目體檢,最終獲得長沙市城區MAFLD人群的中醫體質辨識資料及相關生化指標。

1.6.3 質量控制 培訓調查員:介紹本課題的研究背景及概況;對調查表中的具體內容進行說明,詳細講解填寫要求及統一規范;介紹抽樣方法;及時反饋調查過程中出現的問題,分析并找到解決方法;按照調查員指導手冊進行現場調查及填寫病例調查表,解釋體質判定表相關內容,盡量減少被調查者主觀因素所造成的誤差。

1.7 統計學方法 應用統計軟件SPSS 25.0進行統計分析處理,計數資料用頻數及百分比表示,采用χ2檢驗或校正χ2檢驗進行統計分析;P<0.05表示有統計學意義。

2 結果

2.1 抽樣調查基本情況 長沙市各城區3 000例抽樣樣本中,符合MAFLD納入標準的研究對象794例,符合MAFLD診斷標準者794例,因調查不配合導致中醫體質調查資料不全者11例,合并其他病因所致脂肪肝的特定疾病患者4例,因此最終納入后續中醫體質分析的患者有779例。MAFLD患病率為26.47%(794/3 000),各城區患病率依次為雨花區28.20%(141/500)、天心區26.40%(132/500)、岳麓區27.40%(137/500)、開福區23.80%(119/500)、芙蓉區27.40%(137/500)、望城區25.60%(128/500),各組患病率與整體患病率之間比較差異均無統計學意義(P>0.05)。

2.2 MAFLD患者中醫體質分布情況 研究依據患者的9種體質轉化評分為依據,將轉換分數后分值最高的體質定義為主要體質,如表1所示,偏頗體質中痰濕質、濕熱質、氣虛質、陰虛質和特稟質分布占比達70.73%。

表1 MAFLD總體人群中醫體質分布情況

2.3 MAFLD常見中醫偏頗體質影響因素分析 根據調查研究得出的MAFLD排名前5位中醫偏頗體質(痰濕質、濕熱質、氣虛質、陰虛質和特稟質),進一步分析其與BMI、血脂、血糖、血壓、尿酸等指標的相關性,評價MAFLD不同中醫偏頗體質常見影響因素。

2.3.1 痰濕質與生理指標的相關性 將痰濕質設定為因變量,性別、BMI、血脂、血糖、血壓、尿酸設定為自變量,進行二分類logistic回歸分析。結果提示性別為痰濕質的主要影響因素(P<0.05,OR=0.556,95%CI=0.340～0.911),性別為男性的MAFLD患者中醫體質更易體現為痰濕質。見表2。

表2 痰濕質與相關指標的二分類logistic回歸分析

2.3.2 濕熱質與生理指標的相關性 將濕熱質設為因變量,性別、BMI、血脂、血糖、血壓、尿酸設定為自變量,進行二分類logistic回歸分析。結果提示性別為濕熱質的主要影響因素(P<0.05,OR=0.583,95%CI=0.341～0.998),男性更易體現為濕熱質。見表3。

表3 濕熱質與相關指標的二分類logistic回歸分析

2.3.3 氣虛質與生理指標的相關性 將氣虛質設定為因變量,性別、BMI、血脂、血糖、血壓、尿酸設定為自變量,進行二分類logistic回歸分析。結果提示性別(P<0.05,OR=2.075,95%CI=1.240～3.472)、血脂(P<0.05,OR=1.524,95%CI=0.999～2.325)皆為氣虛質的主要影響因素,性別男性、血脂異常的MAFLD患者更易表現為氣虛質。見表4。

表4 氣虛質與相關指標的二分類logistic回歸分析

2.3.4 陰虛質與生理指標的相關性 將陰虛質設定為因變量,性別、BMI、血脂、血糖、血壓、尿酸設定為自變量,進行二分類logistic回歸分析。結果提示高血壓(P<0.05,OR=0.495,95%CI=0.272～0.900)、糖尿病(P<0.05,OR=0.405,95%CI=0.206～0.799)皆為陰虛質的主要影響因素,患有高血壓、2型糖尿病的MAFLD患者中醫體質更易表現為陰虛質。見表5。

表5 陰虛質與相關指標的二分類logistic回歸分析

2.3.5 特稟質與生理指標的相關性 將特稟質設定為因變量,性別、BMI、血脂、血糖、血壓、尿酸設定為自變量,進行二分類logistic回歸分析。結果提示各相關指標皆不是特稟質的主要影響因素。見表6。

表6 特稟質與相關指標的二分類logistic回歸分析

3 討論

中醫體質是在先天遺傳和后天獲得基礎上表現出的一種相對穩定的個體特質,是中醫理論的重要組成部分。中醫體質差異產生的根本原因在于個體所稟受的先天與后天因素不同而導致的個體形態結構、生理功能、心里特性等差異性。研究認為中醫體質與人體對某種致病因子的易感性及其病變類型的傾向性密切相關[11],對臨床疾病防治具有重要指導意義。中國作為全世界人口最多的國家,脂肪肝的發病率也最高,遠遠的超過了歐洲和美國,隨著亞太肝臟研究學會(APASL)發布了MAFLD的診斷和管理指南[1],“MAFLD”取代現有“非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)”的命名目前已達成共識,MAFLD作為新的疾病命名,在診斷上從過去的排除性診斷變成了肯定性診斷,然而目前臨床上仍缺乏特殊有效的治療手段,而從中醫體質方面指導下的干預正是當前的一個熱門話題。因此,明確MAFLD患者的體質特征,不僅有助于抓住MAFLD的中醫本質及其變化規律,還能預測其易感性與預后轉歸,對于指導臨床干預具有重要意義。

本研究通過采取分層整群抽樣相結合的方法對長沙市各城區的體檢人群進行橫斷面調查,統計發現MAFLD患病率為26.47%,與近年我國南方地區MAFLD流行病學調查結果基本一致[12],但有關MAFLD的中醫體質研究目前未見公開報道,與過去NAFLD重視肝臟脂肪變出發的中醫體質研究相比,本研究對MAFLD及其所涉及的三類代謝紊亂狀態的中醫體質均做了相關研究,這些新的表征有望為其異質性研究與后續臨床辨治方面提供一些借鑒和參考。結果顯示長沙城區MAFLD患者最常見的5種中醫偏頗體質依次為痰濕質、濕熱質、氣虛質、陰虛質、特稟質,超過整體占比的70%,其中尤以痰濕質占比超過20%。究其原因長沙地區常住人員地處華中地區、湘江下游,亞熱帶季風氣候為主,濕氣相對較重,長期居住易濕邪困脾,臟腑氣機不暢,導致夾濕體質比例偏高;另一方面,MAFLD中超重/肥胖患者最多,中醫認為超重/肥胖患者屬本虛標實,大多素體脾虛,常處濕氣偏重之地,水濕困脾,脾失運化,進而痰濕內聚,久郁易化熱,加之飲食不節,濕熱內生,因而肥胖之人多為痰濕、濕熱、氣虛體質[4,5];MAFLD患者中醫偏頗體質以痰濕質、濕熱質、氣虛質、陰虛質、特稟質為主,這不僅與其關鍵代謝紊亂狀態超重/肥胖、糖尿病的病因病機相契合,同時,也跟MAFLD的表觀遺傳學存在聯系,體現其遺傳易感性、個體間遺傳變異因素的特點。有流行病學資料表明,約有52%的肝脂肪變性是由遺傳因素引起的,其相關肝硬化患者一代親屬肝纖維化檢出率高達18%,顯著增加代謝綜合癥風險[13]。

將MAFLD排名前5位中醫偏頗體質(痰濕質、濕熱質、氣虛質、陰虛質和特稟質),進一步分析其與性別、BMI、血脂、血糖、血壓、尿酸等客觀指標相關性,探索MAFLD不同中醫偏頗體質影響因素。Logistic回歸分析結果顯示,性別是痰濕質、濕熱質、氣虛質的主要影響因素,氣虛質的形成也與血脂有關。表明男性的MAFLD患者中醫體質表現為痰濕質、濕熱質、氣虛質的概率更高,而血脂異常會進一步增加氣虛質的概率。其原因主要在于MAFLD疾病的發生與生活飲食習慣息息相關,男性大多喜煙酒,嗜食肥甘厚味,因此大多中焦脾胃虛弱,運化水谷、布散精微功能不足,使水谷壅滯、釀生濁邪,形成了相應的體質基礎。而女子大多喜憂思慮,喜食寒涼,故常“陰有余而陽不足”。因此治療時也需要注重從性別上辨證論治。通過logistic回歸分析也發現高血壓、2型糖尿病皆為陰虛質的主要影響因素,提示患有高血壓、2型糖尿病的MAFLD患者中醫體質表現為陰虛質的概率更高。高血壓在傳統醫學上將其歸屬于“眩暈”,《素問·至真要大論》曰:“諸風掉眩,皆屬于肝”,認為眩暈與肝關系密切,同時張景岳認為眩暈“虛者居其八九”,如肝腎陰虛、肝風內動,腎精虧虛、腦髓失充,從其病機上屬陰虛陽亢之候。而肝為剛臟,體陰而用陽,二者相濟才能維持正常功能,高血壓患者本身肝陰暗耗,導致肝陽上亢,反過來也會加重MAFLD。2型糖尿病屬中醫“消渴病”,正如前面所言,以陰虛燥熱為基本病機,《靈樞·五變》認為:“五臟皆柔弱者,善病消癉”,其中尤以陰虛體質最易罹患。因此,高血壓、2型糖尿病的MAFLD患者中醫體質更易表現為陰虛質。

綜上,我們發現長沙地區MAFLD患者最常見的5種中醫偏頗體質依次為痰濕質、濕熱質、氣虛質、陰虛質、特稟質,其中,男性MAFLD患者更易出現痰濕質、濕熱質、氣虛質,高脂血癥MAFLD患者更易出現氣虛質,高血壓、2型糖尿病的MAFLD患者更易出現陰虛質。體病相關理論認為中醫體質類型與疾病發生發展及預后相關[14],而體質具有可調性,通過干預可以使偏頗體質得到調整[15]。故而,通過針對MAFLD患者常見偏頗體質,因人制宜,改善其病理體質來防治MAFLD的發生發展,可達到“治未病”的目的,有望實現調體防病、調體防變、調體防復[16,17]。但本研究為橫斷面調查研究,研究因素與結論的關系是探索性的,其因果關系尚不能論證,課題組在后續研究中將結合轉錄組學、代謝組學等方法,從深層次闡明MAFLD中醫體質特點形成的調控因素及機制。