成人先天性肝纖維化3例報告

齊凱凱 王鐵延 何雨倩 羅 森 敖康健 陳 悅

湖北醫藥學院附屬太和醫院感染科 (湖北 十堰,442000)

先天性肝纖維化(CHF)是一種多發生于兒童的常染色體隱性遺傳性疾病,是一種罕見的、與膽管板畸形相關的肝內膽管遺傳發育障礙疾病[1,2]。本病的發病率極低,有文獻報道約為1/10 000至1/20 000[3],而在成年人中更為少見,因其臨床表現無特異性,診斷方法主要依靠病理活組織檢查,故對于臨床診斷CHF尤為困難。本文報道十堰市太和醫院感染科收治的3例成人先天性肝纖維化患者。

1 病例資料

病例1:患者,男,54 歲。2020年5月12日,因“腹脹20余天”入住我院,患者20余天前無明顯誘因出現腹脹,與進食及活動無關,伴納差,無其余異常表現。病后曾在當地醫院就診,行腹部CT示:肝硬化,脾大,肝腹水,側枝循環形成:針對肝硬化來我院就診,門診以“肝硬化失代償期 腹腔積液”收住院。既往史:20余年前曾患梗阻性黃疸;否認其他特殊病史。體檢:一般情況尚可,慢性肝病面容,皮膚鞏膜輕度黃染,雙下肢輕度水腫,余未見明顯異常。輔助檢查:血常規、腎功能、電解質、胃蛋白酶原等大致正常;肝功能:ALB 33.6 g/L,TBil 71.4 μmol/L,DBil 19.5 μmol/L,IBil 51.9 μmol/L,余未見異常;自身免疫性肝病抗體譜提示:抗可溶性肝抗原/肝胰抗原抗體(SLA/LP) 25.86 RU/mL 升高,余未見明顯異常;消化道腫瘤標志物、大便常規含隱血、血清銅藍蛋白(CER)正常;乙肝核心抗體陽性,甲肝、丙肝、戊肝均陰性均未見異常;胃鏡示:食管靜脈顯露,胃底靜脈曲張,慢性淺表性胃炎伴糜爛(Ⅱ級);腹部CT增強示:肝硬化,脾大,側枝循環開放。肝臟穿刺活組織(圖1①)提示肝小葉內肝細胞壞死及變性不明顯,匯管區明顯擴大,可見大量纖維組織增生,包繞肝實質,形成類似假小葉結構,大量小膽管增生,膽管發育不良,部分囊性擴張,可見少量膽栓,散在少量淋巴細胞浸潤,考慮先天性肝纖維化。免疫組化結果:HBcAg(-),HBsAg(-),CK7(匯管區大量增生的小膽管+);Masson及網狀纖維染色:匯管區明顯擴大,大量纖維組織增生。Hp(-)。結合患者臨床表現與肝穿刺組織檢查結果,診斷為先天性肝纖維化。

圖1 Masson染色,肝臟穿刺活組織檢查 (40×)

病例2:患者,女,37歲。2021年11月17日,因“發現肝硬化4年余,TIPS術后3年余”入住我院,患者于2017年在我院住院時發現肝硬化、脾大、門脈高壓,完善體液免疫、病毒性肝炎、自身免疫性肝病抗體譜、銅藍蛋白后,均未見異常,診斷為不明原因肝硬化,給予護肝、降門脈壓等對癥治療。于2018-07-02因“肝硬化失代償期伴胃底食管靜脈曲張破裂出血”在局麻下行經皮頸靜脈肝內門體靜脈分流術,術后予以止血、抗感染、利尿、輸血等治療,患者好轉后出院。現患者為求進一步診治來我院就診,門診以“肝硬化、脾大、門靜脈高壓”收治住院。既往史:膽囊結石7年余,否認其他特殊病史。體格檢查:重度貧血貌,肝肋下未及,脾左肋下4 cm,余未見異常。輔助檢查:腹部增強CT:①肝臟TIPS術后改變;肝硬化、巨脾,門脈高壓癥。②食管-胃底靜脈曲張出血術后改變。③肝臟、脾臟小病灶(囊腫?);膽囊結石。④腹腔少量積液。血常規:WBC 1.64 G/L,RBC 3.51 T/L,Hb 108 g/L,PLT 28 G/L;肝功能:TBil 23.04 μmol/L,總膽汁酸36.35 μmol/L,余未見異常;凝血功能:PTA 51.4%,PT 16.9 s,INR 1.57,APTT 46.2 s;甲胎蛋白未見明顯異常。異常凝血酶原水平為12.91 ng/ml,高爾基體蛋白水平為 145 ng/ml;診斷明確,排除手術禁忌后于2021-11-25在全麻下行3D腹腔鏡全脾切除術+肝病損切除術+腹腔鏡下腹腔粘連松解術,術后病檢提示:(脾臟)慢性纖維淤血性脾腫大;(肝組織)肝臟非腫瘤性病變。肝活檢組織(圖1②):肝小葉結構紊亂,呈“地圖樣”,門管區擴大,見廣泛纖維化,纖維間隔內散在少量淋巴細胞浸潤,見大量增生的小膽管,部分小膽管擴張,小膽管內見膽汁淤積并膽栓形成,網狀纖維染色纖維間隔內無網狀支架塌陷。病理診斷:先天性肝纖維化。免疫組化結果:CK7(小膽管+),cd38(-),HBcAg(-),HBsAg(-);特殊染色:Masson(+),消化后PAS(-),網狀纖維染色(-),亞鐵氰化鉀(-)。結合患者病史與實驗室檢查后,考慮先天性肝纖維化。

病例3:患者,男,42歲。2022年9月20日,因“發現肝硬化1年余,肝區隱痛1周”入住我院,1年前體檢時發現肝硬化,后反復因“肝硬化”于外院住院,病程中無異常癥狀,外院檢查病毒性肝炎、自身免疫性肝病抗體譜、銅藍蛋白均無明顯異常,肝硬化病因不明確,近1周出現肝區隱痛,為陣發性,放射至右肩部,訴尿黃,無其他不適,病后于濟南中醫肝病醫院就診,予護肝降酶、退黃治療,病情無明顯好轉,為求進一步診治來我院,門診以“肝硬化”收入院。既往史:2018年至2019年期間自行口服三七粉;體格檢查未見明顯異常;肝臟彩超:①肝硬化,門脈高壓;②肝囊腫,重度脂肪肝;③膽囊壁毛糙;④脾腫大;⑤少量腹水;肝硬度:34.3 kPa;ANA未見明顯異常;肝功能:ALT 40.8 U/L,AST 48.9 U/L,γ-GT 34 U/L,ALP 146.9 U/L,ALB 35.25 g/L,TBil 33.03 μmol/L,25.88 μmol/L,DBil 7.15 μmol/L,凝血功能未見異常,腹部大血管彩超提示三支肝靜脈明顯變細、血流尚可;下腔靜脈未見明顯異常;胃底食管靜脈擴張;臍靜脈開放;腹腔靜脈CTV:①門靜脈高壓。②脾腎分流。2022-09-26行肝穿刺活檢,肝穿刺組織病理報告(圖1③):肝小葉結構紊亂,門管區擴大,廣泛纖維化,粗而寬大的纖維組織分隔肝組織呈假小葉結構,纖維組織內見小膽管增生,管腔大小不一,部分呈小囊樣擴張,小膽管內膽汁淤積并膽栓形成,網狀纖維染色纖維間隔內無網狀支架塌陷,Masson染色示纖維間隔內膠原纖維增生。免疫組化結果:CK7(小膽管+),HBcAg(-),HBsAg(-),MUM1(-);特殊染色:Masson(+),網狀纖維染色(-),消化后PAS(+),亞鐵氰化鉀(+);結合臨床表現及肝穿刺檢查結果,診斷為先天性肝纖維化。

2 討論

先天性肝纖維化是一種罕見的肝纖維化多囊性疾病,以常染色體隱性遺傳為主[3]。目前大多數學者認為其是多囊腎/多囊肝病變1基因(PKHD1)突變造成的遺傳相關性膽管病變[4]。該基因位于人染色體6p21位點上,PKHD1基因的突變會直接影響蛋白fibrocystin/polyductin (FPC)的合成,FPC蛋白表達于再生細胞的初級纖毛,主要分布于腎集合管和袢升粗段以及膽管上皮細胞,缺乏FPC蛋白可導致腎集合管異常囊性擴張和膽管板畸形[5]。FPC蛋白的缺失讓未完全成熟的膽管持續進行非特異性炎癥壞死向修復的轉換過程,從而形成畸形的膽管,此過程中產生大量的膠原纖維沉積于門靜脈周圍,致使門靜脈及其分支受壓。伴隨著漸進性門脈纖維化形成節段性擴張、膽管畸形所致的膽汁淤積不斷進展直至出現相關臨床癥狀。PKHD1基因不僅是目前所知人類常染色體隱性遺傳多囊腎病(ARPKD)的主要致病因素[6],同時也是Carolis病[7]的致病基因;CHF、ARPKD與Carolis病均屬于纖維多囊性疾病[8],在CHF的發病過程中,常常伴隨上訴兩種疾病的同時發生,其中最常合并的是ARPKD,由于這三種纖維多囊性疾病不僅在臨床表現高度相似而且在病理形態相互重疊,目前多數學者認為他們是同一種疾病的不同表現形式。

CHF是由Kerr等[9]首次命名的一種常染色體隱形遺傳疾病。該疾病臨床表現無特異性表現,主要表現以門靜脈高壓、肝纖維化與復發性膽管炎為主,常伴有腎臟囊性疾病[10]。CHF常見于嬰幼兒與15歲以下的青少年,成年人發病較為少見,發病無性別差異,可有較為明顯的家族史。按照其臨床表現的不同,一般分為四種類型:門靜脈高壓型、膽管炎型、混合型和隱匿型。有文獻報道,我國以門靜脈高壓型最為多見,以上消化道出血、門靜脈高壓、脾功能亢進、食管胃底靜脈曲張為主要臨床表現的門靜脈高壓型占44.4%,以間斷性發熱、膽汁淤積、腹痛腹脹為主要臨床表現的膽管炎型占30.6%,混合型型占8.3%[11]。CHF患者普遍肝實質細胞未受到實質性破壞,肝細胞損傷較小,肝內膽汁淤積情況尚未出現,故在實驗室檢查中,患者的肝功能情況與其門靜脈高壓程度并不一致。

CHF患者常以不明原因肝硬化、門靜脈高壓為首發癥狀入院,CHF患者無特異性癥狀,即便影像學與實驗室檢查對其診斷提供了較為準確的證據,但在臨床診斷方面仍較為困難,需要進行病理活組織檢查才能進一步確診CHF。CHF病理表現一般為:肝小葉內肝細胞壞死及變性不明顯,肝組織內匯管區明顯擴大,可見大量纖維組織彌漫性增生,包繞肝實質,形成類似假小葉結構,但肝中央靜脈不受影響,仍處于肝小葉中央區,大量小膽管增生,膽管發育畸形,部分囊性擴張,網狀纖維染色纖維間隔內無網狀支架塌陷。本文3例患者肝組織內均有大量的致密膠原纖維分布,膽管板畸形明顯,有形態各異的未成熟膽管散在分布,這是CHF特異的病理學改變,具有重要的診斷價值[12]。

回顧本文3例患者病史,本組3例患者均為成年人起病且均有肝硬化、脾大、門靜脈高壓、食管胃底靜脈曲張等臨床表現,符合CHF中門靜脈高壓型。針對本文3例患者肝硬化,現分析如下:病例1患者以腹脹為主要癥狀入院,TBil輕度升高,ALT、AST正常表明肝細胞未見明顯炎癥壞死,腹部CT有明顯門靜脈高壓表現:腹腔積液,脾大,側枝循環形成;胃鏡提示食管胃底靜脈曲張顯露,有明顯的肝功能情況與其門靜脈高壓程度不平行的表現,完善病毒性肝炎標志物、自身免疫性肝病抗體譜、免疫球蛋白等相關檢查后,提示乙肝核心抗體陽性,進一步完善乙肝DNA測定為陰性,其抗可溶性肝抗原/肝胰抗原抗體(SLA/LP)升高,需要排除自身免疫性肝炎可能,但結合肝臟穿刺活檢結果并未發現免疫性肝病相關特征而表現為先天性肝纖維化相關特征,最終診斷考慮為CHF。病例2患者確診肝硬化4年,并有上消化道出血史,血清膽紅素輕度升高,余未見異常,腹部增強CT檢查結果提示有明顯的門靜脈高壓表現,結合外院檢查結果與肝臟穿刺活檢結果,最終考慮診斷為CHF。病例3患者,雖然腹部大血管彩超、腹腔靜脈CTV均提示門靜脈高壓與食管胃底靜脈曲張的存在,但臨床癥狀輕微,肝功能輕度異常,排除肝炎病毒感染及其他引起肝硬化因素,最終結合肝臟穿刺活檢結果,考慮診斷為CHF。

在CHF的治療中,尚無特效治療藥物,肝移植是目前唯一的根治性治療方法[13]。臨床上主要處理門靜脈高壓帶來的一系列并發癥,緩解疾病的進展是目前的重點,對于CHF患者來說,門脈高壓引發的食管胃底靜脈曲張破裂出血往往是死亡的首要因素,有研究表明,在早期診斷和干預下,患者預后往往優于其他因素導致的門靜脈高壓上消化道靜脈曲張破裂出血[2]。

綜上所述,CHF是由PKHD1基因突變引發的一種常染色體隱形遺傳疾病,無特異性臨床表現,臨床上易漏診、誤診。其診斷主要靠病理活組織檢查,尚無特效治療藥物,肝移植是目前唯一的根治性治療方案。該病臨床上較為罕見,早期診斷與干預尤為重要,臨床醫生應加強對CHF的重視,以進行早期診治并改善其預后。