基于虛勞理論探討骨髓增生異常綜合征的分階段論治

馬慧淼 諶海燕 郭明 劉軍霞 李玲 廖俊堯 廖婧 丁曉慶

骨髓增生異常綜合征( myelodysplastic syndrome,MDS)包括一組高度異質性的骨髓疾病,是最常見的造血系統惡性腫瘤之一,其特征是髓系細胞分化及發育異常、外周血細胞減少、無效造血和高風險轉化為急性髓性白血病 (acute myeloid leukaemia,AML)[1]。大約30%的MDS患者會在幾個月到幾年內發展為繼發性急性白血病[2],且在高危MDS患者中更為常見和迅速。然而,人們對MDS進展為AML的確切機制知之甚少。在治療藥物方面,根據個體化差異,患者對藥物反應率是有限的,大多數患者在2年內進展,只有少數患者有資格接受異基因造血干細胞移植這種唯一可能治愈的療法。此外,與原發性AML相比,MDS繼發的AML更難治愈,預后往往更差。延緩MDS進展的中西醫治療新策略有待發現。由于現代各中醫醫家對本病病機的認識不同,暫未形成統一的治療原則,臨床多統以解毒扶正為主,未能滿足MDS患者個體化治療及針對其疾病進展的階梯性治療需求。因此,根據MDS疾病發展規律,探索中醫分階段治療原則具有重要意義。

MDS的中醫病名,在2008年[3]由現代醫家統一命名為“髓毒勞”。然而根據MDS最為特征的貧血、乏力等臨床癥狀,MDS既往可被歸入“虛勞”的范疇中。MDS病情進展為繼發性白血病,可出現消瘦虛弱、肝脾、淋巴結腫大、骨痛、感染發熱等癥狀,又可歸為“積聚”“蒸病”“勞瘵”等難治病癥[4]。“虛勞”病名的出現,最早可追溯到《黃帝內經》,并由《金匱要略》確立。在歷代各醫家長期的經驗總結中,“虛勞”的概念變得逐漸完善,提出了疾病由“虛”至“損”,又至“勞”“瘵”的發展過程。華佗所作《中藏經》中論述了虛勞疾病由輕到重的發展和預后判斷[5];《不居集》[6]中亦有“先因勞而致虛,由虛而致怯,怯久而致損,故癆瘵自漸而深”之說,認為虛損病深則為勞瘵。

本課題組臨床研究發現MDS至AML發展惡化進程中,與“虛—損—勞瘵”演變進程極為相近,MDS危險分層和中醫證候分型之間亦存在著相關性及規律性[7],因此探索中醫分階段治療的意義顯得尤為重要。目前對于MDS的中醫辨證施治尚未統一,筆者通過整理歸納虛勞專著,結合現代臨床,基于虛勞理論就MDS分階段論治原則作一探討。

1 MDS前期:虛勞當治其未成

MDS發病人群以老年人為主,造血細胞中的體細胞突變導致克隆性擴增,通常是在人類衰老過程中獲得的。在還沒有MDS癥狀的情況下獲得性體細胞突變驅動的克隆性擴增,西醫定義為未定潛能的克隆性造血(clonal hematopoiesis of indeterminate potential,CHIP),相當于血液腫瘤的前體狀態[8]。老年患者多陰陽漸虛、臟腑漸衰,氣血易虧,精力不長,此為未成勞損的本虛階段。對于MDS前期,也就是CHIP階段的治療,中醫西醫都較少報道。MDS起病隱匿,早期癥狀通常不明顯,多是體檢時發現,一經診斷往往已是進展期,故在疾病未成時,應積極避免和遏止促進疾病發生、發展的危險因素,密切監查高危人群的身體狀況。正如《素問·四氣調神大論篇》云:“不治已病治未病,不治已亂治未亂,此之謂也。”

《理虛元鑒》提出“虛勞當治其未成”,并歸納了六節、八防、三候、二守、三禁的原則,強調虛勞病的早期審查和防護[9]。“虛勞之人,其性情多有偏重之處”,針對五志七情之病,非藥石所能療,宜節嗜欲、節煩惱、節忿怒、節辛勤、節思慮、節悲哀,以養臟腑精神。“虛人再經不得一番傷寒、或一番痢疾”,因此應防范風寒暑濕燥,以補陰陽之偏。二守則是指患者的長期服藥和攝養。慢性病不是一蹴而就,中醫藥治療通常需要持之以恒,長期堅持調養身心,才可使得疾病達到良好的治療效果,改善虛勞癥狀,預防疾病發展。虛勞三禁中所述禁燥烈、苦寒類、伐氣類藥物,此類藥物對于年老體弱之人,會加重虛損的發生,且“飲食所禁,亦同藥餌”。因此,對于還未確診為MDS卻有高危因素的患者需秉持及時調理情志、防范四季邪氣,慎用攻病藥物的養護原則,治療原則可遵循扶持、溫平順氣、補虛中和之劑,做到未病先防。

2 低危MDS:虛損已成先辨陰陽,重肺脾腎三臟

MDS疾病中的難治性血細胞減少及其相關并發癥是兩大難題,MDS相對低危患者的貧血、出血傾向輕重不一,且其臟腑虛損兼證癥狀多樣化,《虛勞要旨》所云:“獨怪虛勞之侯,偏多于他癥。”現代醫家謝淑紅[10]認為本病初期以氣血兩虛為主,治療扶正補虛為主,重在改善貧血等癥狀。本課題前期臨床發現,低危MDS證型多偏向于氣血兩虛證及脾腎兩虛證[7]。患者臨床表現個體化差異較大,MDS貧血、出血癥狀需要與復雜的虛勞癥狀相結合,臨證審治,以臟腑陰陽辨證為要。

2.1 治療失血首辨陰陽,見癥施治

《虛損起微》云:“蓋虛損之虛,有在陽分,有在陰分,其病尚淺,或用益火,或用滋陰,見癥施治,各有宜也。”虛勞病尚未深時,若有陰陽偏勝癥狀,治療虛損首辨陰陽:“虛損之由,不論酒色勞倦、七情內傷,皆能至此,而唯陰陽之辨為最要。”

失血的病理與陰陽失調有關:“陰平陽秘,五臟調和,何失血之有?”MDS患者偏陰虛之人,臨床表現為發熱煩躁、唇干舌燥、口瘡、吐血衄血、大便燥結等癥狀;陰虛者多熱,建議用藥宜甘涼醇靜之物,大忌辛溫偏,如加減一陰煎、六味地黃丸等藥物。臨床MDS陽虛之患者,則有畏寒、氣短、面目蒼白、神疲乏力、食少腹痛、飧泄等癥狀。陽虛多寒,補陽宜用辛甘溫燥之劑,三焦陽氣大虛之人可用六味回陽飲,如若真陽失守,火不歸元而大吐大衄,宜右歸飲或八味地黃湯加減。對于MDS并發的出血癥狀,也需辨別寒熱陰陽。有無火癥或寒癥而出血。“人之病,或為陽虛,或為陰虛。陽虛之久者陰亦虛,終是陽虛為本。陰虛之久者陽亦虛,終是陰虛為本”,虛勞患者最初的陰陽偏盛,最終會導致陰損及陽、陽損及陰,因此在治療MDS初期病程中平衡陰陽是不可忽視的治療原則之一。

2.2 治虛損以脾肺腎三臟為要

清代醫家姜天敘在其《風癆臌膈四大證治》[11]中所言“虛是氣血不足,損是五臟虧損”,闡述了虛損臟腑治療的重要性。在MDS癥狀中,除了全血細胞減少、貧血、出血、發熱,常見的癥狀包括:肺虛之氣短、咳嗽、胸悶憋氣;心虛之心悸、頭暈;脾虛之納差、腹脹、惡心;肝虛之耳鳴,視物模糊;腎虛之畏寒、腰痛、骨蒸等兼證,與虛勞五臟傳變、氣血逐步衰敗密切相關。《理虛元鑒》云:“治虛有三本,肺脾腎是也,肺為五臟之天,脾為百骸之母,腎為性命之本,治肺治腎治脾,治虛之道畢矣。”《虛勞要旨》:“惟臨癥審治,要不外肺脾腎三經為治之扼要。”總結前人治虛專著,認為脾、肺、腎三臟為虛勞成因的關鍵。

脾胃乃后天之本。“脾統血,血之營運上下,全賴乎脾,脾陽虛則不能統血,脾陰虛又不能滋生血脈。”無論是虛勞還是血證,均強調補脾的重要性。《虛損啟微》認為虛勞臟腑傳變以脾胃為關鍵。MDS患者因年老體衰或后天失養造成虛損,精氣血已然損耗,若脾胃之氣不足,生血乏源,加重疾病進展,健脾治療尤為關鍵。肺為華蓋,位于諸臟之上,司諸臟之治節,如《類經》所述:“肺主氣,氣調則營衛臟腑無所不治。”汪綺石云:“肺司治節之令,乘清肅之化,外輸精于皮毛,內通調乎四瀆,故飲食水谷之精微,由脾氣蒸發之后,悉以肺為主,上榮七竅,下封骨髓,中和血脈,油然沛然,施于周身。”《血證論》認為“肺中常有津液”,《理虛元鑒》則認為陰虛成勞之癥皆統于肺,虛勞所成與肺關系密切。《內經》言“諸氣皆屬于肺”,《溫病條辨》謂“血虛者,補其氣而血自生”,古代醫家早已有肺生血之說,失血證亦可從肺論治。現代實驗也從微觀上證明肺是血小板生物發生的部位,也是造血祖細胞的宿主[12]。針對MDS等造血系統惡性腫瘤,中醫治療要兼顧治肺。“腎為先天之本,五臟六腑之根本。”洪緝庵在其書中所述“凡患虛損者,實惟腎水之虧,十居八九”,認為腎元虧虛是虛勞的一大重要病因病機。腎水虧虛,母病及子,肝失所養,肝不藏血,加重患者出血癥狀;“腎水虧則心腎不交,而神色敗;腎水虧則盜傷肺氣,而咳嗽頻。”MDS現代中醫病名“髓毒勞”,髓代表病位。腎主骨生髓,主藏精,精血互生。若腎不足,骨髓失養,不能化生精血,導致精虧血少,形羸氣弱,呈現一派虛損之象。

五臟相通,移皆有次。因此MDS疾病已成,應遵循臟腑陰陽的辨證原則予以個體化治療,而非一方涵蓋所有病程,調和陰陽、補其脾肺腎虛勞之本,減緩MDS的惡性進展。

3 MDS后期:勞瘵治療重在陰分與祛瘀

“勞極”“勞瘵”是虛勞發展中較為嚴重的階段。沈金鰲在《雜病源流犀燭·虛損癆瘵源流》[13]中云:“五臟之氣,有一損傷,積久成癆,甚而為瘵。癆者,勞也,勞困疲憊也。瘵者,敗也,贏敗凋敝也”。古代醫家記載的勞瘵癥狀類似MDS高危期或轉為白血病期的表現:消瘦、盜汗、發熱、咯血、衄血、淋巴結腫大等,此期患者預后極差。MDS患者由低危進展到高危甚至白血病過程中,隨著正氣愈損,致使臟腑衰敗,癆瘵自漸而深,毒邪加重,繼而轉為惡性腫瘤,影響預后轉歸。聚焦MDS的分子機制,發現低危型到高危型MDS患者由凋亡過度轉為凋亡不足,從自噬減少轉為自噬相對增加,對中醫病機轉化和證候變化研究具有重要意義[14]。黃中迪[15]認為高危期患者化療后氣陰虛損癥狀加重,因此證候以氣陰虧虛、日久致瘀毒內結多見,臨床施治以益氣養陰、扶正祛邪為主。結合勞瘵、勞極的階段治療原則,MDS后期重在顧護陰分與祛瘀。

3.1 邪實漸深需祛瘀解毒

前期研究[7]發現,高危組MDS患者比低危組更高齡,且瘀血內阻證更為多見。陶雨晨等[16]發現,在由MDS-難治性貧血至AML發展惡化進程中,其主要病機逐漸由正虛向瘀毒演變。張文靜等[17]認為“邪熱熾盛、毒瘀阻滯”與高風險轉為白血病的MDS-EB-2型相互聯系較其他證型密切。《醫學衷中參西錄》言“勞瘵之人,其血必虛而且瘀”,《理虛元鑒》云“夫勞極之候,血虛血少,周身血走隧道,悉痹不流,而營分日虛,于是氣之所過徒蒸瘀血為熱,熱久則蒸其所瘀之血……遂成尸疰瘵癥”,可見虛勞后期瘀血是成為“瘵癥”之因。高危MDS時期,正氣已虛而邪實加深,隨著疾病進展到末期,氣血不運而成積,因虛生瘀,氣血俱虛,無力祛邪,導致邪毒漸深,發為血癌。《慎柔五書》記載仲景百勞丸組成為當歸、乳香、沒藥、人參、虻蟲、水蛭、桃仁、大黃,主治一切勞瘵積滯,重在祛瘀生新。

3.2 勞瘵之虛深在陰分

《景岳全書》[18]:“虛損之虛,有在陰分,有在陽分,然病在未深,多宜溫補;若勞瘵之虛,深在陰中之陰分,多有不宜溫補者。”《虛損啟微》亦云:“勞瘵之癥,特不過陰虛之極深極重者耳!”MDS后期患者血三系降低明顯,中性粒細胞缺乏,肺部容易出現細菌、真菌感染癥狀,出現發熱,屬于陰虛之極,邪熱熾盛。治療此階段虛勞,除了祛瘀之外,還需注重其陰分。《理虛元鑒》中百部清肺湯及獺爪丸,均用生地、桔梗、沙參、丹皮、麥冬、地骨皮滋陰清虛熱之品,亦可借鑒。《虛勞要旨》治療勞極,用葉氏勞損方:牛骨髓、羊骨髓、豬骨髓、芡實、山藥、茯神、枸杞等,治療肌肉消瘦、精髓虧耗,以血肉有情之品充養,為MDS轉化白血病化療后腎精受損、骨髓造血功能低下的患者提供了寶貴的治療經驗。

因此,邪熱熾盛、毒瘀阻滯證為MDS后期的轉歸。此期治療,結合虛勞治療理論,治療原則需在扶正基礎上,清熱、祛瘀、充養精血,以延長疾病生存期。

4 小結

目前各醫家對于MDS的中醫病因病機、辨證施治尚未統一,現未有成熟的分階段治療方案。針對MDS的中醫治療多停留于既定的辨證分型,不能滿足MDS患者臨床癥狀多樣性、個體化及疾病發展特異性的特征。結合前期臨床經驗,筆者發現隨著MDS進展,正虛愈甚,邪毒瘀并進而發展成血癌,這與虛勞疾病中“虛—損—勞瘵”的演變規律高度契合,虛勞貫穿MDS始終,疾病早期因虛致病,疾病后期因病致勞。因此,筆者提出結合虛勞專著中治則的演變對MDS分階段論治,虛勞未成時注重未病先防,虛損已成時根據個體化陰陽臟腑辨證防止傳變,疾病后期重用養陰血清虛熱祛瘀等法改善轉歸。以期為中醫藥防治MDS提供理論依據,進一步提高中醫中藥治療MDS的臨床療效。