微血管侵犯對肝癌肝移植受者預后的影響：一項傾向性評分匹配研究

岳嘉偉，楊洪吉，陳凱，侯一夫，朱世凱，梁田，魏博文

646000 四川 瀘州，西南醫科大學附屬醫院 肝膽外科（岳嘉偉、楊洪吉）；610072 成都，電子科技大學附屬醫院/四川省人民醫院 器官移植中心（陳凱、侯一夫、朱世凱、梁田、魏博文）

肝細胞癌（hepatocellular carcinoma， HCC）是世界范圍內最為常見的消化道惡性腫瘤之一［1-2］，而中國又是HCC 癌癥負擔全球最為嚴重的國家，全球有一半以上的HCC 發生在中國［3-4］。HCC 相關死亡嚴重威脅著我國居民的生命健康［5］。肝移植是治療HCC 最有效的治療策略，中國［6］、歐洲［7］、美國［8］的HCC 診療指南都推薦肝移植作為HCC 根治性治療方法。美國的多中心研究數據顯示［9］，HCC 肝移植受者術后5 年生存率可達71.3%，但即使執行最嚴格的米蘭標準，其術后復發率仍達11.1%，且大多數患者在移植術后2 年內出現復發，嚴重影響患者的臨床效果及預后。微血管侵犯（microvascular infiltration， MVI）屬于惡性生物學行為，與癌細胞的侵襲與轉移密切相關［10］，有研究發現［11］，MVI 是HCC患者肝移植術后復發的獨立危險因素。目前MVI仍然很難通過術前影像學等技術確定，只能通過腫瘤手術標本進行評估［12］。因此，本研究采用傾向性評分匹配法（propensity score matching， PSM）對經術后病理診斷MVI 陽性及陰性的HCC 肝移植患者進行匹配，探討MVI 對HCC 肝移植受者預后的影響，為改善HCC 肝移植受者預后提供相關參考。

1 對象與方法

1.1 研究對象

回顧性收集我院2015 年1 月至2020 年12 月期間行肝移植術的112 例HCC 患者作為研究對象，根據術后病理學檢查是否存在MVI 進一步分為MVI 陽性組（42 例）和MVI 陰性組（70 例）。納入標準：①年齡≥18 歲；②初次行同種異體肝移植手術；③術后經病理學確診為HCC；④臨床病理資料及術后隨訪資料完整。排除標準：①圍手術期死亡；②存在腫瘤肝外轉移；③合并其他惡性腫瘤；④失訪或因非HCC 原因死亡。

1.2 研究方法

1.2.1 資料收集 通過醫院電子病案系統收集患者一般資料及臨床病理資料。①一般資料：主要包括性別、年齡、BMI、術前基礎疾病（糖尿病、高血壓等）、基礎肝病情況（乙肝、丙肝、肝硬化、酒精性肝病等）等；②臨床病理資料：主要包括肝功能Child Pugh分級、終末期肝病模型（Model for End-Stage Liver Disease， MELD）評分、術前甲胎蛋白（alpha-fetoprotein，AFP）、腫瘤大小（腫瘤最大直徑）、腫瘤分化程度、是否微血管侵犯（MVI）、是否符合米蘭標準等。

1.2.2 術后隨訪 所有肝移植受者出院后均采用門診隨訪方式進行常規隨訪，出院后6 個月內，每個月隨訪1 次，出院后6 個月～2 年內，每3 個月隨訪1次，之后每3～6 個月隨訪1 次。常規隨訪內容包括：血常規、肝功能、腫瘤標志物（AFP、CEA、CA199 等）等實驗室檢查，肝臟超聲、腹部CT、MRI 等影像學檢查，當發現腫瘤復發可疑證據時，可增加隨訪頻次和追加相關診斷性檢查。HCC 肝移植術后復發參照《原發性肝癌診療規范（2011 年版）》［13］以臨床及影像學檢查進行確診。隨訪截止日期為2023 年2 月28 日，總生存期（overall survival， OS）定義為肝移植手術之日起至患者因HCC 死亡或至隨訪截止日，無復發生存期（relapse-free survival， RFS）定義為肝移植手術之日起至腫瘤首次復發或至隨訪截止日。

1.3 統計學方法

采用SPSS 22.0 進行統計學分析，對服從或近似服正態分布的計量資料以均數±標準差表示，組間比較采用兩獨立樣本的t 檢驗；不服從正態分布的計量資料采用中位數及四分位間距M（Q1～Q3）表示，組間比較采用Mann-Whitney U 檢驗；計數資料采用率或構成比（%）表示，組間比較采用χ2檢驗；選用PSM 模塊，匹配容差設置為0.1，對性別、年齡等進行1∶1 匹配；采用 Kaplan-Meier 法計算OS 和RFS 并行Log-rank 檢驗，采用Cox 比例風險模型進行多因素分析。以P ＜ 0.05作為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 一般資料

本研究共納入符合條件的HCC 肝移植受者112例，其中，男性89例（79.46%），女性23例（20.54%），男女性別比為3.87∶1；移植年齡：25～69 歲，平均年齡（48.71±9.60）歲；平均BMI（22.62±2.91）kg/m2；原發疾病：乙型肝炎78 例（69.64%）、肝硬化10 例（8.93%）、酒精性肝病9 例（8.04%）、丙型肝炎3 例（2.68%）、其他肝臟疾病12 例（10.71%）；根據術后病理診斷發現存在MVI 陽性42 例（35.70%）、MVI 陰性70 例（62.50%）。為了降低基線資料的混雜偏倚影響，以MVI 陽性組為基準進行了1∶1PSM，共成功匹配40 對HCC 肝移植受者用于數據分析。

2.2 PSM 前后MVI 陽性組與陰性組基線及臨床資料比較

PSM 前，肝功能Child Pugh 分級、術前AFP、腫瘤大小（腫瘤最大直徑）、腫瘤分化程度、是否符合米蘭標準在組間分布不均衡，差異具有統計學意義（均P ＜ 0.05）；PSM 后，各基線及臨床資料在組間分布趨于一致，差異均無統計學意義（均P ＞ 0.05；表1）。

表1 PSM 前后MVI 陽性組與陰性組基線及臨床資料比較Table 1.Baseline and Clinical Data in MVI-Positive Group and MVI-Negative Group before and after PSM

2.3 經PSM 后MVI 陽性組與陰性組預后分析

MVI 陽性組與陰性組HCC 肝移植受者的1、3、5 年OS 分別為69.5%、38.8%、34.9% 和85.5%、74.7%、71.6%，經Log-rank 檢驗，兩組OS 總體平均水平直接差異有統計學意義（χ2= 11.608，P = 0.003）；MVI 陽性組與陰性組HCC 肝移植受者的1、3、5 年RFS 分別為52.8%、38.8%、32.7% 和72.6%、67.7%、62.5%，經Log-rank 檢驗，兩組RFS總體平均水平直接差異有統計學意義（χ2= 9.442，P = 0.009；圖1）。

圖1 MVI 陽性組與陰性組HCC 肝移植受者生存曲線Figure 1.Survival of HCC Liver Transplantation Recipients in MVI-Positive Group and MVI-Negative Group

2.4 經PSM 后MVI 對HCC 肝移植受者OS 和RFS 影響的Cox 回歸分析

分別以HCC 肝移植受者OS 和RFS 作為因變量，將經PSM 后的MVI 變量作為自變量，進行多因素Cox 風險比例模型回歸分析（變量篩選方法：Enter 法）。結果顯示：MVI 陽性是影響HCC肝移植受者術后OS 和RFS 的獨立危險因素（均P ＜ 0.05），HR 值分別為1.747 和1.713（表2）。

表2 經PSM 后MVI 對HCC 肝移植受者OS 和RFS 影響的Cox 回歸分析Table 2.Cox Regression Analysis of the Effect of MVI on OS and RFS of HCC Liver Transplant Recipients after PSM

3 討 論

肝移植術是HCC 患者最有效的治療策略之一［14］，但術后腫瘤復發仍然嚴重影響治療效果及預后［15］。HCC MVI 是指在肝臟的血管內存在轉移性的HCC 微栓子。已有研究顯示［16-17］，MVI 是HCC重要的惡性生物學特性，是肝移植術后患者早期復發和預后死亡的獨立危險因素，同時還發現MVI 陽性的HCC 肝移植患者的RFS 明顯低于MVI 陰性患者。在本研究中，有35.70%（42/112）的HCC 肝移植患者經術后病理診斷確認存在MVI。 該結果與既往文獻報道HCC 肝移植術后MVI 的比例較為相似［18-19］。

PSM 法是一種運用非隨機對照設計的回顧性調查數據統計分析方法，根據干預因素的不同對結局指標進行評估比較，通過模型計算將多個協變量（混雜因素）的共同作用結果綜合為一個傾向性評分值，來均衡不同干預因素組間混雜因素分布的一致性，從而實現消除混雜因素對結局指標組間差異影響的目的［20］。本研究采用PSM 法對MVI 陽性和MVI 陰性組進行匹配，以均衡組間基線資料因素等的混雜影響，結果顯示，經PSM 后，各基線資料影響在組間分布趨于一致，差異均無統計學意義（均P ＞ 0.05）。

本研究結果顯示，經PSM 后，MVI 陽性組HCC肝移植受者的1、3、5 年OS 和RFS 均明顯低于MVI陰性組，表明MVI 是影響HCC 肝移植受者術后復發和長期預后的重要因素。進一步Cox 風險比例回歸分析也顯示，在經PSM 排除基線及臨床資料的影響后，MVI 是影響HCC 肝移植受者OS 及RFS 的獨立危險因素。這與相關研究結果一致［21-22］，患者發生MVI 則預示著較低的OS 和RFS。但僅僅依靠是否發生MVI，可能對患者預后的預測價值有限，而在《原發性肝癌規范化病理診斷指南（2015 年版）》［23］中，對MVI 進行了分級，在后續的研究中可以進一步對MVI 進行亞組分析以進一步提高MVI 對預后的預測價值。

綜上所述，MVI 陽性對HCC 肝移植術后患者的預后有顯著影響，是影響OS 和RFS 的獨立危險因素。但由于本研究為本量較小，也未做MVI 的亞組分析，因此本研究研究結論還有待進一步深入探討。

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