2 型糖尿病患者主要腫瘤標記物水平檢測及異常升高的影響因素分析*

鄧怡，周小容，包利，劉丹，彭艷瓊

629000 四川 遂寧，遂寧市中心醫院/重慶醫科大學附屬遂寧市中心醫院/川北醫學院附屬遂寧醫院 內分泌代謝病科

近年來，慢性非傳染性疾病已經成為全球人類死亡的最主要病因，這其中，2 型糖尿病（Type 2 diabetes mellitus， T2DM）和惡性腫瘤是危害全球公眾健康最為嚴重的兩大類慢性疾病［1-2］。并且在中國兩者的發病率均在不斷上升［3-4］。據最新流行病學數據顯示［5］，我國18 歲及以上成人糖尿病的患病率為11.2%，相比1980 年全國第一次流行病學調查的0.67%，糖尿病的患病率已經增加超過了15 倍以上，且目前仍在不斷上升，其中T2DM 占90%以上。據最新全球癌癥統計數據顯示［6］，2020 年全球新發惡性腫瘤1 929 萬例，中國新發457 萬例，占全球惡性腫瘤發病率的23.7%，惡性腫瘤死亡996 萬例，中國死亡300 萬例，占全球惡性腫瘤死亡率的30%，嚴重影響我國居民的生命健康。T2DM 和惡性腫瘤之間關系密切，由于腫瘤本身的代謝紊亂及治療過程中涉及的各種化療、靶向藥物和治療手段均可能導致高血糖狀態，腫瘤相關性高血糖在臨床中已十分常見［7］；另有研究發現［8-9］，有部分T2DM 患者存在腫瘤標記物的高表達，隨訪發現其具有更高的惡性腫瘤發病風險，但其具體機制尚未完全明了。血清腫瘤標記物目前已被廣泛應用于惡性腫瘤的篩查、診斷、療效觀察、預后評價等方面，但腫瘤標記物在T2DM 與惡性腫瘤相關關系中的研究較少。故本研究主要分析T2DM 患者胚胎抗原類標記物［癌胚抗原（carcinoembryonic antigen， CEA）、甲胎蛋白（alpha fetoprotein， AFP）和糖蛋白類標記物［糖類抗原125（carbohydrate antigen 125， CA125）、糖類抗原19-9（carbohydrate antigen 19-9， CA19-9）、糖類抗原15-3（carbohydrate antigen 15-3， CA15-3）］的表達水平，并探討其異常升高的相關影響因素，以期為T2DM 患者惡性腫瘤的臨床診斷及預防工作提供參考依據。

1 對象與方法

1.1 研究對象

連續收集2022 年1 月至8 月遂寧市中心醫院內分泌代謝病科收治的202 例T2DM 患者作為觀察組。納入標準：（1）年齡≥18 歲，性別不限；（2）符合中華醫學會糖尿病學分會制定的《中國2 型糖尿病防治指南（2020 年版）》［10］中關于T2DM 的診斷標準；（3）患者及家屬知情同意，并簽署知情同意書。排除標準：（1）嚴重心肝腎肺功能異常患者；（2）感染性疾病、自身免疫性疾病、急慢性炎性反應患者；（3）明確診斷的惡性腫瘤患者；（4）長期進行糖皮質激素治療及其他影響血糖及血脂水平治療者；（5）資料不全、無法評價者。同時，隨機選取同期在本院進行健康體檢的200 例健康體檢人群作為對照組。兩組人群性別、平均年齡、BMI 比較，差異無統計學意義（均P ＞ 0.05），基線具有可比性（表1）。

表1 兩組人群一般資料比較Table 1.General Data in Two Groups

1.2 研究方法

1.2.1 一般資料收集 通過醫院病案系統收集研究對象的性別、年齡、病程、身高、體質量、BMI［體質量（kg）/身高（m）2］、腰圍、既往疾病（高血壓、高脂血癥、心腦血管疾病等）史、糖尿病家族史等資料。

1.2.2 實驗室指標檢測 觀察組T2DM 患者及對照組健康體檢者均于禁食8～12 h后的次日清晨采集空腹靜脈血，采用雅培i2000SR 化學發光免疫分析儀檢測血清腫瘤標記物CEA、AFP、CA125、CA19-9、CA15-3 水平，采用日立7600 全自動生化分析儀檢測總膽固醇（total cholesterol， TC）、甘油三酯（triglyceride， TG）、高密度脂蛋白膽固醇（highdensity liptein cholesterol，HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（low-density liptein cholesterol，LDL-C）和空腹血糖（fasting plasma glucose， FPG）水平，采用普萊默斯（PRIMUS）親和層析高壓液相糖化血紅蛋白檢測儀檢測糖化血紅蛋白（glycosylated hemoglobin A1C，HbA1C）水平。

1.2.3 腫瘤標記物異常升高的定義 腫瘤標記物正常值范圍參考我院檢驗科標準：CEA（0～5 ng/mL）、AFP（0～10 ng/mL）、CA125（0～35 U/mL）、CA19-9（0～35 U/mL）、CA15-3（0～35 U/mL），參照中華醫學會健康管理學分會制定的《健康體檢重要異常結果管理專家共識（試行版）》［11］中將腫瘤標記物≥2 倍參考值作為重要異常結果臨界值的標準，進一步將T2DM 患者分為腫瘤標記物異常升高組（任一指標≥2 倍參考值）和正常組。

1.3 統計學方法

將所有數據導入SPSS 22.0 統計軟件進行統計學處理。對連續性定量資料行Shapiro-Wilk 正態性檢驗，滿足正態分布采用均數±標準差（Mean±Sd）進行統計描述，組間比較采用t 檢驗，不滿足正態分布采用中位數和四分位間距［M（Q）］進行統計描述，組間比較采用Mann-Whitney 秩和檢驗；定性資料采用例數（百分比）［n（%）］進行描述，組間比較采用χ2檢驗；采用Logistic 回歸模型模型分析T2DM患者血清主要腫瘤標記物異常升高的影響因素，并計算其OR 值和95%CI。以P ＜ 0.05 為差異具有統計學意義。

2 結 果

2.1 兩組人群腫瘤標記物水平比較

T2DM 患者的血清CEA、CA125 和CA19-9 水平明顯高于健康對照人群，差異有統計學意義（均P ＜ 0.05）；而血清AFP 和CA15-3 水平在兩組人群之間差異未顯示有統計學意義（均P ＞ 0.05；表2）。

表2 T2DM 患者與健康對照人群血清腫瘤標記物水平比較Table 2.Tumor Markers in T2DM Patients and Healthy Controls

2.2 T2DM 患者腫瘤標記物異常升高組與正常組一般資料及糖脂代謝指標比較

202 例T2DM 患者中，血清腫瘤標記物異常升高者37 例（18.32%）、正常者165 例（81.68%），結果顯示，腫瘤標記物異常升高組的平均年齡、FPG、2 h PG、HbA1C、TC、TG 明顯高于腫瘤標記物正常組，差異均有統計學意義（均P ＜ 0.05；表3）。

表3 T2DM 患者血清標記物水平升高組與正常組一般資料及糖脂代謝指標比較Table 3.Glycolipid Metabolism Indexes and General Data in T2DM Patients with Elevated and Normal Serum Marker Levels

2.3 T2DM 患者血清標記物異常升高影響因素的多因素Logistic 回歸分析

以T2DM 患者血清標記物異常升高作為因變量（異常升高組：Y = 1，正常組：Y = 0），以單因素分析篩選的有統計學意義的變量作為自變量，進行多因素Logistic 回歸分析，結果顯示：年齡（OR = 1.289）、FPG（OR = 4.309）、2hPG（OR = 1.732）、HbA1c（OR = 4.888）、TC（OR = 2.667）、TG（OR = 5.054）的高水平狀態是T2DM 患者血清標記物異常升高的獨立危險因素（均P ＜ 0.05；表4）。

表4 T2DM 患者血清標記物異常升高影響因素的多因素Logistic 回歸分析Table 4.Multivariate Logistic Regression Analysis of Factors Affecting the Abnormal Increase of Serum Markers in T2DM Patients

3 討 論

在我國，由于龐大的人口基數，因此T2DM 和惡性腫瘤患者數量眾多，而T2DM 又與多種惡性腫瘤的發生、發展關系密切，T2DM 患者發生惡性腫瘤的風險明顯高于正常人群，尤其是消化系統腫瘤［12-13］，且T2DM 患者合并惡性腫瘤后的死亡風險更高［14］，故在T2DM 群體中開展惡性腫瘤篩查具有重要意義。腫瘤標記物是腫瘤細胞在增殖過程中釋放出的一系列特異性物質，在正常生理狀態下，正常人的腫瘤標記物在循環血清中的含量處于正常值范圍內；而血清腫瘤標記物可通過外周血進行檢測，具有簡單、便捷、經濟、快速等優點，已經廣泛應用于腫瘤篩查、診斷、療效評價當中［15］。但臨床工作中，常觀察到腫瘤標記物在非腫瘤疾病人群中異常升高的現象，有研究顯示［16］，在部分T2DM 患者檢測到多種腫瘤標記物水平上升的現象。因此，對于T2DM 患者出現的腫瘤標記物異常升高，其對惡性腫瘤發生風險的影響值得深入探討。

CEA 作為一種廣譜腫瘤標記物被廣泛應用于多種惡性腫瘤，AFP 最常被用作肝癌的輔助診斷，CA125 主要用于卵巢癌診斷的標記物，CA19-9 常用胰腺癌、膽管癌等消化道腫瘤輔助診斷，CA15-3 最常用于乳腺癌的輔助診斷，以上是臨床最為常見的胚胎抗原類腫瘤標記物糖蛋白類腫瘤標記物。本研究選取了202 例T2DM 患者和200 例同期健康體檢人群，對其主要腫瘤標記物CEA、AFP、CA125、CA19-9 和CA15-3 進行對比分析，發現T2DM 患者的血清CEA、CA125 和CA19-9 水平明顯高于健康對照人群，提示T2DM 患者可能存在CEA、CA125和CA19-9 的高表達。由于T2DM 患者體內的糖代謝異常狀態，為腫瘤細胞的生長和增殖提供了養分，同時由于T2DM 患者血糖控制不佳，胰島細胞受損，部分胞核內的CA19-9 等釋放入血，導致腫瘤標記物水平升高［17-18］。

本研究通過對T2DM 患者中腫瘤標記物異常升高者的一般資料及糖脂代謝指標進行單因素比較，發現腫瘤標記物異常升高組的平均年齡、FPG、2h PG、HbA1C、TC、TG 明顯高于腫瘤標記物正常組。提示，除年齡因素的影響外，T2DM 患者血糖控制不佳（FPG、2hPG、HbA1C指標升高）及脂代謝控制不佳（TC、TG 指標升高）可能是導致T2DM 患者CEA、CA125 和CA19-9 等主要腫瘤標記物水平上升的原因之一［19-20］。進一步的多因素Logistic 回歸分析結果顯示：年齡（OR = 1.289）、FPG（OR = 4.309）、2hPG（OR = 1.732）、HbA1c（OR = 4.888）、TC（OR = 2.667）、TG（OR = 5.054）的高水平是T2DM 患者血清標記物異常升高的獨立危險因素。說明T2DM 患者患者除了年齡增長外，血糖控制不佳和脂代謝異常會導致其腫瘤標記物水平升高，這些因素都將影響對腫瘤標記物在T2DM 患者腫瘤篩查中的特異性［21-22］。因此，制定適合T2DM 患者腫瘤標記物參考范圍或評價標準是顯得十分必要。

綜上所述，T2DM 患者血清CEA、CA125 和CA19-9高于健康人群水平，T2DM 患者部分腫瘤標記物異常升高可能主要與糖脂代謝異常有關，T2DM 患者血清腫瘤標記物水平檢測可輔助評估患者病情，制定適合T2DM 患者腫瘤標記物參考范圍或評價標準還有待進一步探索。

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