靜脈血栓栓塞癥患者隨訪期癌癥發(fā)生率及發(fā)病特征研究

李研 張宇 翟振國(guó) 謝萬(wàn)木 張竹

靜脈血栓栓塞癥(venous thromboembolism,VTE)是深靜脈血栓形成(DVT)和肺血栓栓塞癥(PTE)的總稱。VTE高風(fēng)險(xiǎn)貫穿整個(gè)腫瘤病程[1-3]。VTE可能是癌癥患者的首發(fā)癥狀。無誘因VTE(unprovoked VTE) 確診后12個(gè)月內(nèi)診斷出癌癥的風(fēng)險(xiǎn)約為5%[4-5]。已有研究發(fā)現(xiàn)在已知危險(xiǎn)因素的VTE確診后同樣有潛在癌癥風(fēng)險(xiǎn)[6]。由于亞洲人和白種人之間血栓形成的主要遺傳因素不同,亞洲患者的VTE發(fā)病率低于白種人患者,但亞洲惡性腫瘤患者(尤其是晚期患者)的VTE發(fā)病率很高[7]。目前國(guó)內(nèi)無誘因VTE惡性腫瘤發(fā)病率在4.8%～15.3%之間[8-13],但數(shù)據(jù)均來自單中心研究,不能代表普遍VTE人群。本研究通過隨訪VTE患者的癌癥發(fā)生情況,對(duì)其發(fā)生率及發(fā)病特征進(jìn)行分組分析,得到我國(guó)VTE患者隨訪期癌癥風(fēng)險(xiǎn)的現(xiàn)狀。

資料與方法

一、研究對(duì)象

對(duì)象:2018年1月1日至2018年12月31日在中日友好醫(yī)院診斷為VTE的住院患者。

本研究符合《世界醫(yī)學(xué)協(xié)會(huì)赫爾辛基宣言》的有關(guān)要求,并獲得中日友好醫(yī)院臨床研究倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)(2017-24)。

納入標(biāo)準(zhǔn):(1)年齡≥18周歲。(2)參照2018年《肺血栓栓塞癥診治與預(yù)防指南》診斷VTE:經(jīng)超聲檢查(CUS)、靜脈造影或CT血管造影(CTV)確診為DVT;經(jīng)CT肺動(dòng)脈造影(CTPA)掃描、肺動(dòng)脈造影或核素肺通氣/灌注(V/Q)顯像確診為PTE[14]。

排除標(biāo)準(zhǔn):(1)未明確診斷VTE。(2)確診VTE時(shí)存在活動(dòng)性癌癥。(3)確診VTE≤10 d死亡。(4)就診時(shí)距此次VTE診斷>1年。(5)就診時(shí)已確診為慢性血栓栓塞性肺動(dòng)脈高壓(CTEPH)。(6)任一腫瘤標(biāo)記物增高>10倍。

無誘因VTE是指無以下危險(xiǎn)因素(近3個(gè)月內(nèi)存在VTE主要臨床危險(xiǎn)因素,例如手術(shù),外傷,長(zhǎng)期臥床、久坐所致行動(dòng)不便,懷孕,產(chǎn)褥期,或正在接受口服避孕藥或激素替代治療),且無活動(dòng)性癌癥、易栓癥和家族VTE的DVT或PTE患者[4]。

二、方法

分組方法:按隨訪期間是否新發(fā)癌癥分為新發(fā)癌癥與無新發(fā)癌癥兩組;按危險(xiǎn)因素分為無誘因VTE與已知危險(xiǎn)因素VTE兩組,已知危險(xiǎn)因素VTE包含三個(gè)亞組(短時(shí)主要危險(xiǎn)因素,短時(shí)次要危險(xiǎn)因素,持續(xù)危險(xiǎn)因素)。比較組間新發(fā)癌癥發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的差異及影響因素。

隨訪期截止到2020年12月31日。

活動(dòng)性癌癥指目前未接受有效抗癌治療或有復(fù)發(fā)或癌癥進(jìn)展的證據(jù)或正在進(jìn)行抗癌治療[15]。

參考2021年ASH指南進(jìn)行危險(xiǎn)因素分類:(1)短暫危險(xiǎn)因素,包括確診VTE≤3月存在短時(shí)主要危險(xiǎn)因素(手術(shù)全身麻醉≥30 min,因急性病住院臥床≥3 d,剖腹產(chǎn)術(shù))和確診VTE≤2月存在短時(shí)次要危險(xiǎn)因素(手術(shù)全身麻醉<30 min,因急性病住院<3 d,雌激素治療,妊娠及產(chǎn)后期,因急性病院外臥床>3 d,腿部受傷導(dǎo)致行動(dòng)能力下降>3 d);持續(xù)危險(xiǎn)因素(活動(dòng)性癌癥,炎癥性腸病,自身免疫性疾病,慢性感染,慢性活動(dòng)受限)[16]。(2)急性病包括:心衰、感染、中風(fēng)。由于閱讀病歷時(shí)無法明確獲得手術(shù)麻醉時(shí)間,將手術(shù)全身麻醉≥30 min更換為外科大手術(shù)(包括髖、膝關(guān)節(jié)手術(shù)、腫瘤切除、器官移植),手術(shù)全身麻醉<30 min更換為小型手術(shù)(包括膝關(guān)節(jié)鏡、腹腔鏡手術(shù))。參考2019年ESC指南在主要風(fēng)險(xiǎn)中加入下肢骨折(OR>10),次要風(fēng)險(xiǎn)中加入靜脈置管(OR2～9)[17]。參考2020年NICE指南在持續(xù)危險(xiǎn)因素中加入家族VTE史[4]。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 24.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。正態(tài)分布數(shù)據(jù)記為均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差,非正態(tài)分布數(shù)據(jù)記為中位數(shù)和四分位間距。連續(xù)變量或分類變量用t檢驗(yàn)、Mann-WhitneyU檢驗(yàn)、χ2檢驗(yàn)或Kruskal-wallis檢驗(yàn)比較。用生存分析研究新發(fā)癌癥發(fā)生率。雙側(cè)P<0.05認(rèn)為有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

一、基本數(shù)據(jù)

1 按“靜脈血栓栓塞癥”“肺血栓栓塞”“肺栓塞” “深靜脈血栓” 共搜索到2235例,查重后887例患者。排除因缺少檢查結(jié)果未明確診斷的132例,淺靜脈血栓30例,非血栓3例(包括脂肪栓塞2例、菌栓1例),活動(dòng)性癌癥78例,任一腫瘤標(biāo)記物增高>10倍7例,就診時(shí)距此次VTE診斷>1年12例,就診時(shí)已確診為慢性血栓栓塞性肺動(dòng)脈高壓(CTEPH)68例,確診VTE≤10 d死亡5例,數(shù)據(jù)不全31例。共有521例患者納入分析。其中位年齡66歲,男性249例(47.8%),單純DVT 256例(49.1%),單純PTE 139例(26.7%),PTE合并DVT 126例(24.2%)。隨訪時(shí)間為28(24～31)個(gè)月。

2 521例患者中(其中42例失訪),有56例(10.7%)在隨訪期確診癌癥,最長(zhǎng)的診斷時(shí)間為28個(gè)月。其中 51例 (91.1%) 患者在VTE后12個(gè)月內(nèi)被診斷,利用生存分析研究新發(fā)癌癥的發(fā)生率在6個(gè)月時(shí)為9.6%,在12個(gè)月時(shí)為10.9%,在24個(gè)月時(shí)為11.9%,在28個(gè)月時(shí)為12.2%(圖1)。癌癥的發(fā)病遍及全身多個(gè)部位,其中最常見的是肺癌(29例,51.8%),此外還有直結(jié)腸癌5例、胃癌4例、白血病2例、肝癌2例、腎癌2例、淋巴瘤2例、膀胱癌2例、卵巢癌2例、甲狀腺癌1例、食管癌1例、乳腺癌1例、前列腺癌1例、胸腺癌1例、胸膜間皮瘤1例。其中6例為既往有癌癥病史,發(fā)生VTE時(shí)為非活動(dòng)性癌癥。

圖1 確診VTE后癌癥累積發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)

3 在隨訪期間新發(fā)癌癥與無新發(fā)癌癥的患者基線特征(見表1)。無誘因VTE、有吸煙史、有胸腔積液的患者更易在隨訪期間發(fā)現(xiàn)癌癥。另外,化驗(yàn)中CRP升高、便潛血陽(yáng)性、腫瘤標(biāo)記物(AFP、CEA、Ca125、Ca199、Ca153)升高、血紅蛋白、D-二聚體、ALB、膽堿酯酶、肌酐、尿酸可能與新發(fā)癌癥有關(guān)。

表1 隨訪期間癌癥發(fā)病的患者基線特征[n(%)/M(Q25,Q75)]

二、危險(xiǎn)因素

1 521例患者中,無誘因VTE 305例(58.5%),已知危險(xiǎn)因素VTE 216例(41.5%),其中短時(shí)主要危險(xiǎn)因素94例(18.0%),短時(shí)次要危險(xiǎn)因素85例(16.3%),持續(xù)危險(xiǎn)因素60例(11.5%),其中包含同時(shí)存在多種危險(xiǎn)因素病例。按危險(xiǎn)因素分組的患者基線特征(見表2),兩組患者在年齡、性別、BMI分布等方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05),在VTE診斷分布、確診時(shí)是否處于VTE急性期、合并癥(腦血管病、慢性腎臟病、靜脈曲張或靜脈炎)及化驗(yàn)(白細(xì)胞及其分類、血紅蛋白、CRP、D-二聚體、空腹血糖、白蛋白、膽堿酯酶、尿酸、LDL)、輔助檢查(是否為雙側(cè)DVT、是否存在胸腔積液)中存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(均P<0.05)。

表2 危險(xiǎn)因素分組的患者基線特征[n(%)/M(Q25,Q75)]

2 521例患者中,在隨訪期確診新發(fā)癌癥:無誘因VTE組43例(14.1%),已知危險(xiǎn)因素VTE組13例(6.0%)。利用生存分析兩組新發(fā)癌癥率在12個(gè)月為15.2%vs4.0%,24個(gè)月時(shí)為16.0%vs6.2%,28個(gè)月時(shí)為16.0%vs7.0%,結(jié)果存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P=0.03)(圖2A)。在已知危險(xiǎn)因素中,在隨訪期確診新發(fā)惡性腫瘤:短時(shí)主要危險(xiǎn)因素組3例(0.6%),短時(shí)次要危險(xiǎn)因素組8例(1.5%),持續(xù)危險(xiǎn)因素組2例(0.4%),同時(shí)有兩種或以上危險(xiǎn)因素組0例,利用生存分析各組新發(fā)癌癥率(見圖2B),不同危險(xiǎn)因素新發(fā)癌癥發(fā)病率不全相同(P=0.003)(表3)。

表3 按VTE危險(xiǎn)因素分組后組間新發(fā)癌癥比較 [n(%)]

圖2 A:按危險(xiǎn)因素分為無誘因組和已知危險(xiǎn)因素組后每組新發(fā)癌癥累積發(fā)病風(fēng)險(xiǎn);B按危險(xiǎn)因素分為無誘因組、短時(shí)主要危險(xiǎn)因素組、短時(shí)次要危險(xiǎn)因素組、持續(xù)危險(xiǎn)因素組、同時(shí)有兩種或以上危險(xiǎn)因素組后每組新發(fā)癌癥累積發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)

討 論

本研究對(duì)521例VTE患者進(jìn)行觀察研究(42例失訪),患者在隨訪期新發(fā)癌癥風(fēng)險(xiǎn)較高,癌癥的發(fā)病遍及全身多個(gè)部位,與既往研究結(jié)果一致[18-20]。前期多數(shù)針對(duì)白種人的研究顯示無誘因VTE 確診后12個(gè)月內(nèi)診斷出癌癥的風(fēng)險(xiǎn)約為5%,本研究為15.2%,與國(guó)內(nèi)其他研究(4.8%～15.3%)一致,均高于國(guó)際數(shù)據(jù),發(fā)病率的差異可能與研究病例數(shù)差異有關(guān),在本研究中可能還受到了失訪人數(shù)的影響[5,8,11]。在發(fā)病時(shí)機(jī)上本研究與國(guó)內(nèi)外結(jié)果一致,均在VTE診斷后的12月內(nèi)觀察到潛在癌癥的最強(qiáng)風(fēng)險(xiǎn)。

關(guān)于VTE確診后癌癥的最佳隨訪時(shí)間,國(guó)內(nèi)外研究尚無定論。盡管有研究發(fā)現(xiàn)在VTE確診后6年癌癥風(fēng)險(xiǎn)仍然高于普通人群,但近期的多項(xiàng)研究均發(fā)現(xiàn),在確診后6個(gè)月～1年內(nèi)新發(fā)癌癥風(fēng)險(xiǎn)最高[5,20]。本研究中最長(zhǎng)隨訪時(shí)間為28個(gè)月,同樣印證在1年內(nèi)癌癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)最強(qiáng),此后曲線趨于平緩。由于隨訪時(shí)間越長(zhǎng),越無法確定癌癥與此次VTE事件的相關(guān)性,筆者認(rèn)為最佳的隨訪時(shí)間應(yīng)在確診VTE后立即開始,12個(gè)月內(nèi)應(yīng)進(jìn)行更頻繁的隨訪(如每1～2個(gè)月進(jìn)行一次癌癥風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估),此后可將隨訪及評(píng)估時(shí)間適當(dāng)延長(zhǎng)。

盡管近期有研究顯示在無誘因VTE與已知危險(xiǎn)因素VTE中并未發(fā)現(xiàn)潛在癌癥的顯著差異[6],在本研究中仍發(fā)現(xiàn)無誘因VTE患者在隨訪期更易新發(fā)癌癥,此結(jié)果與更多國(guó)內(nèi)外結(jié)果一致。國(guó)外前期研究中發(fā)現(xiàn)年齡、性別、VTE復(fù)發(fā)史、慢性肺病史、吸煙史、血小板、血紅蛋白與潛在癌癥相關(guān)[18-19],國(guó)內(nèi)近期研究除上述年齡、性別外,更多集中化驗(yàn)室檢查上,如:白細(xì)胞、血小板計(jì)數(shù)、白蛋白、膽堿酯酶、D-二聚體、某些惡性腫瘤標(biāo)志物方面[8,11,13]。本研究在設(shè)計(jì)時(shí)收集包括以上所有可能的影響因素,并加入在我國(guó)醫(yī)療體制下較易獲得的數(shù)據(jù)(如:白細(xì)胞分類中的淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞;C-反應(yīng)蛋白;便潛血;腫瘤標(biāo)記物;胸部影像及腹部超聲結(jié)果),但未發(fā)現(xiàn)年齡與性別對(duì)潛在癌癥的影響,原因可能與研究患者的普遍年齡偏高有關(guān)。吸煙史、腦血管病史、腹腔積液、單側(cè)胸腔積液的差異也在多因素分析后被去除。無誘因VTE作為重要的影響因素對(duì)潛在癌癥有指示作用。此外,發(fā)生在非常見部位(鎖骨下靜脈、頸靜脈、腋靜脈、腎靜脈、門靜脈、下腔靜脈)的VTE及化驗(yàn)指標(biāo)中血小板升高及便潛血陽(yáng)性,均展示了較好的預(yù)測(cè)作用。而近期文獻(xiàn)報(bào)道的雙側(cè)DVT及診斷價(jià)值高NLR和PLR在本研究中均未發(fā)現(xiàn)差異[21-22]。

血腫瘤標(biāo)記物對(duì)癌癥的預(yù)測(cè)作用已被反復(fù)證實(shí),本研究中收集了包括AFP、CEA、Ca19-9、Ca125、Ca153在內(nèi)的經(jīng)典指標(biāo)。通常腫瘤標(biāo)記物受炎性疾病、阻塞性疾病、組織器官實(shí)質(zhì)損害或合并其他慢性病的影響,會(huì)出現(xiàn)不同程度升高。在前期收集數(shù)據(jù)時(shí)有7例患者未能確診為活動(dòng)性癌癥,但綜合癥狀體征及化驗(yàn)檢查,臨床不除外癌癥診斷,其共同特點(diǎn)為上述腫瘤標(biāo)記物中任一指標(biāo)增高>10倍,而此特點(diǎn)在其他納入患者中未被發(fā)現(xiàn)?？紤]到此類患者可能對(duì)結(jié)果的影響,已在分析前將其排除。2014年葉煒及其團(tuán)隊(duì)探討了對(duì)無誘因VTE患者進(jìn)行血清學(xué)腫瘤指標(biāo)篩查的臨床意義結(jié)果,結(jié)果顯示更推薦CEA+CA125的聯(lián)合篩查方式[23]。本研究中發(fā)現(xiàn)即便是輕度升高的AFP、Ca19-9、Ca125、Ca153,對(duì)患者確診VTE后潛在癌癥風(fēng)險(xiǎn)仍有提示作用。與既往研究的差異可能來自研究人群及腫瘤標(biāo)記物的不同。

本研究的數(shù)據(jù)來自于一家全國(guó)性三級(jí)甲等醫(yī)院1年內(nèi)所有診斷為VTE的住院病例,病例來自全國(guó)各地,可以在一定程度上為我國(guó)VTE患者潛在癌癥風(fēng)險(xiǎn)提供數(shù)據(jù)支持,對(duì)臨床工作有一定指導(dǎo)意義。但樣本量相對(duì)較小、失訪量略多、患者普遍年齡偏高,在數(shù)據(jù)基線特征和影響因素分析時(shí)有一定局限性。并未對(duì)腫瘤標(biāo)記物與腫瘤發(fā)生部位的關(guān)系進(jìn)行相關(guān)探討,且缺少對(duì)新發(fā)癌癥的病理、分期及患者生存分析的研究。在未來的研究中需要大樣本多中心的綜合數(shù)據(jù)進(jìn)行薈萃分析,從而了解我國(guó)VTE人群的普遍癌癥發(fā)病規(guī)律,并由此探索出適合我國(guó)人群的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估策略。

綜上,VTE患者在隨訪1年內(nèi)癌癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)最高,其中無誘因VTE患者較已知危險(xiǎn)因素的VTE患者在隨訪期癌癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)更高。需要進(jìn)一步探索適合國(guó)人的癌癥評(píng)估模型。