輔助化療對ⅠB期非小細胞肺癌患者預后的影響

朱敏霞 李少民 姜建濤 劉士源 徐正水

肺癌發病率在所有惡性腫瘤中排名第二,其死亡率排名第一[1]。2020年全世界新增220萬肺癌病例和180萬死亡病例,其中非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)約占新發肺癌總數的85%[1]。外科手術是早期NSCLC的最重要手段[2-3]。在國內外指南中,對于ⅠB期NSCLC患者術后是否需要輔助化療存在較大爭議。在CSCO指南中,ⅠB期NSCLC(包括有高危因素的)因為缺乏高級別證據支持,一般不推薦輔助化療[2]。而NCCN指南中表示ⅠB期NSCLC根治術后建議觀察或對高危人群進行化療;并指出單個高危因素可能不是指征,但應予考慮[3]。綜上所述,兩份指南中關于ⅠB期NSCLC患者手術后是否輔助化療仍未十分明確,更多依賴臨床醫生的經驗。因此,ⅠB期的NSCLC患者肺癌根治術后是否需要輔助治療仍值得進一步探究。

資料與方法

一、一般資料

通過使用SEER*stat Version 8.4.0.1軟件,我們從SEER Research Plus數據庫(17 Regs,2012nov sub[2000-2019])中選擇2010-2015年記錄有胸膜浸潤情況的患者。根據《國際腫瘤疾病分類》第3版形態學代碼,包括鱗癌(8050,8052,8070～8078,8073,8084,8123),腺癌(8140～8143,8211,8230,8250～8255,8323,8480,8481,8490,8550,8570,8572,8574),其他(8003,8004,8012,8013,8014,8022,8030～8032,8046,8200,8240,8249,8560),篩選出非小細胞肺惡性腫瘤(不包含神經內分泌腫瘤)患者。鑒于SEER數據庫是根據舊版的分期指南定義NSCLC患者分期,本文研究依據第8版美國癌癥聯合委員會癌癥分期系統重新對NSCLC患者進行分期。納入排除標準及流程(見圖1)。納入患者的標準:原發性非小細胞惡性腫瘤;年齡≥18歲;生存時間≥6個月;無淋巴結轉移或遠處轉移;腫瘤大小3.1～4 cm及腫瘤大小≤3 cm伴有胸膜浸潤歸為T2a的患者;患者行手術治療(亞肺葉切除術、肺葉切除術);患者行淋巴結清掃術;患者未行任何放射治療;臨床特征資料完善。提取符合納入排除標準的ⅠB期NSCLC患者的相關臨床特征資料,具體內容包括:性別、年齡、原發部位(上葉、中葉、下葉)、腫瘤位置(左、右側)、組織學類型、組織分化程度、縱隔淋巴結數量、腫瘤大小、腫瘤浸潤深度、胸膜浸潤情況(VIP)、手術方式、化療情況、存活時間、生命狀況和死亡原因。本研究經醫院倫理委員會批準(2023252)。

圖1 篩選流程圖

二、分組方法及觀察指標

本研究根據ⅠB期NSCLC患者術后是否行輔助化療進行分組,采用CSS(由NSCLC導致的死亡,而非其他原因,如心腦血管意外)作為研究的結局事件,如果不是NSCLC導致的死亡則不計入結局指標。按組織分化程度、淋巴結檢查陽性個數及胸膜浸潤程度等高危因素進行分層分析,進一步評估輔助化療對不伴或伴有高危因素的ⅠB期NSCLC患者預后的影響。

三、統計學方法

描述性分析采用卡方檢驗,分類變量以頻數和百分比表示。采用Cox比例風險回歸分析評估潛在的預后風險因素,包括性別、年齡、原發部位(上葉、中葉、下葉)、腫瘤位置(左側、右側)、組織學類型、組織學分化情況(Ⅰ～Ⅱ級和Ⅲ～Ⅳ級)、是否應用術后放療、手術方式(肺葉切除術、亞肺葉切除術)、縱隔淋巴結數量(<10個或≥10個)、胸膜浸潤程度。采用傾向評分匹配(R軟件,傾向近鄰匹配比1:1,卡鉗值設為0.02)用于校正非化療組和化療組之間的基線特征。采用Kaplan-Meier比較兩組間CSS,采用對數秩檢驗比較兩組生存率。執行R軟件(Version 3.5.1,package“survival”,“MatchIt”)將結果可視化。雙側檢驗P<0.05 為差異有統計學意義。

結 果

一、臨床特征

本研究共納入2018例接受手術的ⅠB期NSCLC患者,其中接受術后輔助化療254例(見表1)。較未化療組,化療組中年齡<60歲、組織學分化Ⅲ～Ⅳ級、肺葉切除和腫瘤直徑>3 cm的患者所占比例更高;但已接受手術的ⅠB期NSCLC伴胸膜浸潤或淋巴結清掃數目與接受輔助化療無明顯相關性(見表1)。

表1 接受手術ⅠB期NSCLC患者一般臨床資料比較[n (%)]

二、術后輔助化療對ⅠB期NSCLC患者預后的影響

通過Cox分析法,本研究發現年齡、性別、原發部位、病理類型、分化程度、淋巴結數量、手術方式、胸膜浸潤與接受手術的ⅠB期NSCLC患者的CSS均顯著相關(P<0.05)(見表2);然而,在接受手術的ⅠB期NSCLC患者中,未化療組與化療組間的CSS[單因素分析:HR=0.934,95%CI:0.724～1.205,P=0.599;多因素分析:HR=0.935,95%CI:0.721～1.213,P=0.612]差異均無統計學意義(表2)。采用傾向性得分匹配后,未化療組與化療組間ⅠB期NSCLC患者的基線特征差異無統計學意義(表3)。輔助化療未明顯延長伴或不伴僅單個高危因素(低分化腫瘤、內臟胸膜受累、亞肺葉切除和清掃不足10個淋巴結)以及伴2個及以上高危因素的ⅠB期NSCLC患者的CSS(P>0.05)(見圖2)。采用傾向性匹配法前后,未化療組與化療組間已行手術的ⅠB期NSCLC患者的CSS差異無統計學意義(P>0.05)(見圖3)。

表3 傾向性匹配評分后的患者一般臨床資料比較[n(%)]

圖2 化療對伴或不伴高危因素的ⅠB期NSCLC患者CSS的影響 A:比較未化療組與化療組對無高危因素的ⅠB期NSCLC患者的CSS;B:比較未化療組與化療組對僅伴單個高危因素的ⅠB期NSCLC患者的CSS;C:比較未化療組與化療組對伴2個及以上高危因素的ⅠB期NSCLC患者的CSS

圖3 傾向性匹配評分前后K-M生存曲線 A:傾向性匹配評分前未化療組與化療組的CSS的比較;B:傾向性匹配評分后未化療組與化療組的CSS的比較

討 論

既往眾多回顧性研究報道輔助化療對ⅠB期NSCLC患者的療效,其中部分研究證實輔助化療能顯著延長ⅠB期NSCLC生存[4-5],而部分研究則發現化療則與ⅠB期NSCLC預后無關[6-7]。多項前瞻性RCT研究提示輔助化療未能明顯改善接受ⅠB期NSCLC患者的預后[8-11],但這些研究中ⅠB期NSCLC患者總體病例數量有限。既往ⅠB期常與Ⅱ期、Ⅲ期NSCLC一起納入研究,鑒于化療在Ⅱ期、Ⅲ期NSCLC的作用已被廣泛認可,因此輔助化療在ⅠB期NSCLC患者的作用可能被夸大。同時,既往研究多采用第7版TNM分期,其中腫瘤直徑大于4 cm的ⅠB期NSCLC患者(第7版TNM分期)現已納入為ⅡA期(第8版TNM分期)。本研究依據第8版美國癌癥聯合委員會癌癥分期系統準確納入ⅠB期NSCLC患者,研究結果將更加貼合當今的臨床實踐。本研究通過Cox多因素分析和傾向性匹配評分兩種方法均證實化療未明顯改善總體ⅠB期NSCLC患者的CSS,因此不推薦ⅠB期NSCLC患者術后常規行輔助化療。

本研究證實低分化腫瘤、臟層胸膜受累、亞肺葉切除和清掃不足10個淋巴結為ⅠB期NSCLC患者預后的高危因素。結合NCCN指南提及的高危因素(包括低分化腫瘤;臟層胸膜受累;楔形切除和淋巴結狀態不明等)和Seer數據庫的數據特點,本文進一步探索輔助化療對伴或不伴高危因素(低分化腫瘤、臟層胸膜受累、亞肺葉切除和清掃不足10個淋巴結)的ⅠB期NSCLC患者預后的影響。既往研究中輔助化療對伴高危因素的ⅠB期NSCLC患者中的作用爭議巨大。亞肺葉切除(楔形切除和肺段切除)作為Ⅰ期NSCLC患者高危因素的原因是該術式潛在的腫瘤切除不全和淋巴結狀態無法充分被評估[6,12]。鑒于CSCO指南中僅推薦解剖性肺葉切除作為唯一推薦術式[2],并未把肺段切除納入ⅠB期NSCLC的標準術式,因此本研究把楔形切除和肺段切除合并為亞肺葉切除。然而,近期有研究對肺葉切除術的優越性提出了挑戰[13]。有研究提示對于伴低分化腫瘤、胸膜浸潤等高危因素ⅠB期NSCLC患者,輔助化療未能使患者長期生存獲益[6]。相反,Tsutani Y等[14]的研究卻發現輔助化療可能降低伴腫瘤浸潤等高危因素的Ⅰ期NSCLC患者復發率,并延長其總體生存期。根治性淋巴結切除應該清掃并不少于10個淋巴結[15]。本研究首次報道清掃不足10個淋巴結是ⅠB期NSCLC患者的獨立危險因素。本研究證實輔助化療未明顯改善伴或不伴僅單個高危因素(低分化腫瘤、臟層胸膜受累、亞肺葉切除和清掃不足10個淋巴結)的ⅠB期NSCLC患者的CSS。該結果似乎與NCCN指南中提及的“在確定ⅠB期NSCLC患者行輔助化療治療時,這些因素單獨一個可能不是指征,但應予考慮”的觀點不謀而合。本研究進一步探索并首次發現輔助化療亦未明顯改善伴2個及以上的高危因素的ⅠB期NSCLC患者的CSS。因此,如何選擇合適的ⅠB期NSCLC患者行輔助化療仍需得到更多關注。更多基于本研究未涉及的其他高危或亞高危因素(如脈管侵犯、氣腔播散等)和分子層面選擇出合適行輔助化療的ⅠB期NSCLC患者的研究值得被期待。

本研究仍存在若干不足之處。首先,回顧性研究可能的選擇偏差無法徹底排除。例如,在分層分析過程中,無法充分考慮兩組間的基線特征。但本研究了PSM 1∶1匹配弱化了選擇導致偏倚,同時通過Cox多因素分析和傾向性匹配評分兩種方法均證實了輔助化療未明顯改善ⅠB期NSCLC患者的CSS,考慮ⅠB患者5年生存率較高,本研究使用CSS代替OS來評估患者生存,最大程度的減少其他因素導致的死亡對本研究的影響,所以本研究結果相對可靠。其次,對本研究中無法獲得ⅠB期NSCLC患者在腫瘤復發、轉移后的后續治療方案和使用EGFR TKIs的詳細信息,本研究無法評估這些治療對ⅠB期NSCLC患者的預后的影響。第三,本研究回顧性分析2010-2015年的ⅠB期NSCLC患者資料,因此無法排除當今輔助化療方案的調整及抗腫瘤免疫治療等因素對本研究的影響;盡管指南中未明確提及ⅠB期NSCLC患者的術后腫瘤免疫治療,但KEYNOTE-091等研究中提及抗腫瘤免疫治療可改善接受輔助化療的 ⅠB期NSCLC患者中位生存期[16],且化療本身有助于誘導及釋放表面抗原及協同刺激分子,因此化療是否有利于后續接受抗腫瘤免疫治療的ⅠB期NSCLC患者仍有待進一步研究。第四,鑒于納入的樣本量數量有限,針對單個高危因素的分層分析無法被執行。