慢性阻塞性肺疾病患者血嗜酸粒細胞分布及臨床特征分析

李龍 胡振紅 劉海潮 吳妍雯 夏飛 秦少文

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease,COPD)簡稱慢阻肺,是一種常見的,可防可治的以持續的呼吸道癥狀和氣流受限為特征的氣道慢性炎癥性疾病[1]。2018年我國發布的慢阻肺流行病學調查研究顯示,40歲以上人群中慢阻肺患病率為13.7%[2]。以往研究報道中性粒細胞、T淋巴細胞、巨噬細胞參與了慢阻肺的發病過程,但近期一項研究顯示約40%左右穩定期慢阻肺患者氣道中存在嗜酸粒細胞(eosinophil,EOS)浸潤,EOS在慢阻肺的發生發展中發揮重要作用[3]。高EOS慢阻肺患者在急性加重期使用全身激素可迅速緩解癥狀,表現出與正常EOS患者不同的臨床特征[4]。血嗜酸粒細胞計數同樣能反應氣道嗜酸粒細胞浸潤水平。目前我國慢阻肺患者血EOS分布特點不清,針對相關表型患者臨床特征研究較少,本研究回顧性分析我院呼吸科門診慢阻肺患者EOS增高的比例及臨床特征。

資料與方法

一、研究對象

收集2018年7月1日至2020年7月1日我院呼吸科門診穩定期慢阻肺患者226例,均規范使用吸入制劑(噻托溴銨18μg、沙美特羅氟替卡松50μg/500μg、布地奈德福莫特羅320μg/9μg),沒有口服或靜脈使用激素,其中男性患者173例,女性患者53例,年齡56～74歲,中位年齡66歲,所有患者均滿足慢性阻塞性肺疾病全球倡議(global initiative for chronic obstructive lung disease,GOLD)2021診斷標準,即在吸入支氣管舒張劑如沙丁胺醇后,肺功能指標FEV1/FVC<70%。穩定期指6周內咳嗽、咳痰、氣短、呼吸困難癥狀未見加重。排除標準包括:(1)年齡<40歲。(2)合并過敏性疾病如過敏性鼻炎。(3)合并其他肺部疾病如肺結核、支氣管擴張、支氣管哮喘、肺栓塞、特發性肺纖維化、泛細支氣管炎合并間質性肺炎、特發性肺纖維化等。(4)近1月內患有急性泌尿系感染、急性腸炎、膽囊炎等其他感染性疾病。(5)肺功能檢查無法配合完成。本研究已獲得我院倫理委員會批準[(2023)029-01]。

二、方法

臨床資料:收集患者的年齡、性別、吸煙指數、體重指數、慢阻肺評估測試評分(COPD assessment test,CAT)、改良英國醫學研究委員會呼吸困難量表(modified British medical research council,mMRC)、穩定期藥物使用情況、近1年急性加重次數及因急性加重導致住院次數。職業暴露定義為職業暴露有害氣體、粉塵或過敏原超過3個月。慢阻肺急性加重期定義為慢阻肺患者咳嗽、咳痰、呼吸困難癥狀在原有基礎上出現加重,或咳黃痰,治療用藥需要進行調整。依據慢阻肺GOLD 2020指南將患者進行分組,A組指上一年急性加重次數≤1次,mMRC 0～1級或CAT評分<10分;B組指上一年急性加重期次數≤1次,mMRC≥2級或CAT評分≥10分;C組指上一年急性加重次數≥2次或因急性加重導致住院1次及以上,mMRC 0～1級或CAT評分<10分;D組指上一年急性加重次數≥2次或因急性加重導致住院1次及以上,mMRC≥2級或CAT評分≥10分。

實驗室檢查:抽取患者肘部靜脈血,檢查血常規、快速C-反應蛋白、凝血功能8項、總IgE等。

肺功能檢查:患者于上訴檢查7 d內完善肺功能及支氣管舒張試驗檢查(使用肺功能儀,支氣管舒張劑均為萬托林氣霧劑400μg),根據患者吸入支氣管舒張劑后FEV1占預計值百分比,氣流受限分為4級(GOLD分級):1級(輕度)為FEV1占預計值百分比≥80%;2級(中度)為50%≤FEV1占預計值百分比<80%;3級(重度)為30%≤FEV1占預計值百分比<50%;4級(極重度)為FEV1占預計值百分比<30%。

三、分組

根據血EOS計數以0.1×109/L為臨界值[1],分為高血EOS慢阻肺組及低血EOS慢阻肺組。

四、統計學分析

結 果

一、慢阻肺患者血EOS分布情況

92例患者EOS≥100個/μL,占比40.7%,24例患者血EOS≥300個/μL,占比10.7%,134例患者血EOS<100個/μL,占比59.3%,所有患者血EOS中位數為114個/μL。

二、高EOS慢阻肺組患者臨床特征

高EOS組男性患者78例,占比84.8%,明顯高于低EOS慢阻肺組(95例,70.9%),差異具有統計學差異(χ2=5.86,P=0.015),高EOS組過去1年急性加重次數(0.6±0.3)次,因急性加重導致住院次數(0.3±0.1)次,低EOS組過去1年急性加重次數(0.3±0.2)次,因急性加重導致住院次數(0.1±0.1)次,均高于低EOS組,差異有統計學意義(均P<0.05)。年齡、吸煙指數、GOLD分組、藥物治療情況等其他臨床特征(表1)均無統計學差異(均P>0.05)。

表1 以血EOS計數100個/μL為分界值分組基本情況比較

三、高EOS慢阻肺組與低EOS慢阻肺組患者肺功能比較

高EOS組FEV1占預計值百分比在用藥前為(54±17)%,在用藥后為(57±15)%,均較低EOS慢阻肺組低,但差異不具備統計學意義(均P>0.05)。以用藥后FEV1進行GOLD分級,高EOS組GOLD 3級患者有52例(56.5%),GOLD4級患者有12例(13.0%),占比均較低EOS慢阻肺組更高(表2),均具有統計學意義(均P<0.05)。高、低EOS慢阻肺組其他肺功能指標均無統計學差異(均P>0.05)。

表2 以血EOS計數100個/μL為分界值分組肺功能比較

四、高EOS慢阻肺組與低EOS慢阻肺組患者實驗室檢查結果比較

高EOS慢阻肺組中性粒細胞百分比為(63.4±10.8)%,低EOS慢阻肺組中性粒細胞百分比為(65.5±10.5)%,高EOS組中性粒細胞占比較低(表3),差異具有統計學意義(χ2=161.23,P=0.015),其他指標如D-二聚體、血紅蛋白、淋巴細胞百分比、C-反應蛋白、免疫球蛋白E等均無統計學差異(均P>0.05)。

表3 以血EOS計數100個/μL為分界值分組慢阻肺患者化驗檢查結果比較

五、多因素回歸分析

將單因素研究中P<0.05的因素如性別、中性粒細胞百分比、過去1年急性加重次數及GOLD分級納入多因素Logistic回歸方程,由于急性加重住院次數與急性加重次數存在相關性,因此前者沒有納入,該Logitic回歸方程模型具有統計學差異(χ2=28.233,P=0.012),高EOS慢阻肺組與較低中性粒細胞百分比、較重氣流受限及過去1年較多急性加重次數相關,與性別無相關(表4)。

表4 血EOS計數100個/μL為分界值分組慢阻肺患者與臨床特征回歸分析

討 論

慢阻肺患者血EOS水平可預測急性加重風險,在指導ICS應用中發揮重要作用。多項研究發現[5-7]高EOS慢阻肺患者有更高的急性加重風險,但該類人群可從ICS中獲益,減少急性加重風險,改善癥狀、肺功能及生活質量。本研究中高EOS組慢阻肺患者過去一年急性加重次數及因急性加重導致住院次數均較低EOS組增加(均P<0.05),進一步證實血EOS水平可預測急性加重風險。GOLD 2020提出將EOS水平分為100個/μL、300個/μL兩個閾值,血EOS低于100個/μL水平慢阻肺患者無法從ICS中獲益,在兩閾值之間時,ICS作用效果隨著EOS水平增高而加大,高于后者時,ICS作用效果不再繼續加強[1]。美國胸科學會(American Thoracic Society,ATS)關于慢阻肺2020年治療指南推薦血EOS≥150個/μL且過去一年中存在一次及以上急性加重史的慢阻肺患者建議加用ICS[8]。歐洲呼吸協會(European Respiratory Society,ERS)推薦血EOS≥300個/μL慢阻肺患者持續使用ICS[9]。高EOS作為慢阻肺獨特表型目前受到廣大研究者關注,已成為慢阻肺研究熱點,但國內對于該表型EOS分布研究十分有限,該表型慢阻肺人群的年齡、性別、肺功能、炎癥指標等特征暫未明確。

本研究將血EOS以100個/μL為閾值,高EOS患者占比為40.7%,與既往研究報道相符[3]。ECLIPSE研究[10]表明在血EOS≥2%慢阻肺群體中,男性比例較高;SPIROMICS研究[11]以血EOS≥200個/μL為界將慢阻肺分為兩組,高EOS組慢阻肺患者男性占比同樣偏高。本研究同樣發現高EOS組男性占比高的特點(χ2=5.86,P=0.015)。有文獻報道[12],正常肺功能組人群中血EOS占比≥2%人群相對于<2%人群同樣具有男性占比高特點,但其男性占比均較同時研究的慢阻肺人群低,提示EOS多寡不僅與性別密切相關,同時與慢阻肺疾病進程相關。

1999年首次有研究者在慢阻肺人群中發現血EOS、嗜酸粒細胞過氧化物酶、特異性堿性蛋白及嗜酸粒細胞陽離子蛋白表達水平均與FEV1占預計值百分比及FEV1FVC呈負相關[13]。本研究通過將P<0.05的因素如性別、中性粒細胞百分比、過去1年急性加重次數及GOLD分級進行多因素二元Logistic分析,發現高EOS慢阻肺患者與較低中性粒細胞百分比、較重氣流受限、頻繁急性加重相關。高EOS慢阻肺組患者肺功能較差、GOLD分級較重,近1年急性加重次數增多,該結論與大多數研究相符。高EOS慢阻肺組患者中性粒細胞百分比較低,這可能與慢阻肺表型相關。Balzano等[13-14]研究發現,中性粒細胞及EOS在外周血的分布差異與慢阻肺不同癥狀表型密切相關,在呼吸困難為主要癥狀表型的慢阻肺人群中血EOS相對較高,中性粒細胞百分比相對較低,以咳嗽、咳痰為主要癥狀表型的慢阻肺人群則相反。

本研究采用血EOS≥100個/μL為分界值相比其他研究的高界值得出了同樣的結論,因該界值可以囊括更多的慢阻肺人群,更能反映EOS對慢阻肺的臨床特征影響。同時本研究存在諸多不足,如該研究為橫斷面研究,納入的血EOS為單次結果,血EOS存在一定波動性,有研究報道[15],以血EOS≥100個/μL為界,6個月和1年的穩定性分別為91%及85%。

高EOS作為慢阻肺獨特表型已受到越來越多研究者廣泛關注。該表型患者急性加重風險相對較高,但穩定期及急性加重期均可從激素規范治療中獲益。今后應著手于EOS與慢阻肺氣道慢性炎性反應的相互作用機制以及針對該表型的炎性反應特有通路的生物治療研究當中,為今后以EOS表型的個體化治療奠定理論基礎,為慢阻肺患者帶來生存獲益。