血清PIVKA-Ⅱ、AFP在中晚期肝癌患者中的表達及對預后的預測價值

王遠閩

（永安市立醫院檢驗科，福建 永安 366000）

肝癌（HCC）是我國最常見發生于肝臟的惡性腫瘤，主要分為原發性和繼發性兩大類，其中原發性HCC包括肝細胞癌、肝內膽管癌和混合型HCC，其中肝細胞癌占比85.00%～90.00%及以上[1]。發展中國家HCC的發病率高出西方國家HCC發病率的2～3倍，而我國HCC發病率高居全球首位，病死率高居全球第3位[2]。由于早期HCC通常無癥狀或者癥狀不典型，當患者察覺身體明顯不適時，病情已經進入中晚期[3]。相關報道顯示，晚期肝癌患者的5年生存率不超過15%，嚴重影響患者的生活質量[4]。隨著醫學科技的發展，臨床上對于HCC的診療也逐漸取得了進展，但在整體預后方面仍然達不到患者想要的效果。血清異常凝血酶原（PIVKA-Ⅱ）主要在肝臟進行合成，當肝功能受到損傷后其水平會產生相應的變化[5]。甲胎蛋白（AFP）作為腫瘤的標志物，在HCC患者中發揮著必不可少的作用[6]。因此，本研究探討PIVKA-Ⅱ、AFP在中晚期HCC患者中的表達及對預后的預測價值，以期為臨床診療進一步提供依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料 根據研究需要進行分組，將2018年1月至2020年12月我院收治的300例中晚期HCC患者分為中晚期HCC組，95例良性肝臟疾病患者分為良性肝病組，同時間段至醫院體檢的100名健康人員分為健康組；同時根據患者的預后情況分為預后良好組（存活）213例、預后不良組（死亡）87例。中晚期HCC組（n=300）：男158例，女142例；年齡35～80（65.36±3.01）歲。良性肝病組（n=95）：男50例，女45例；年齡36～79（65.41±2.99）歲；健康組（n=100）：男52例，女48例；年齡35～78（65.39±3.02）歲；預后良好組（n=213）：男109例，女104例；年齡35～79（65.36±2.99）歲；預后不良組（n=87）：男45例，女42例；年齡36～80（65.39±3.01）歲。據統計學分析，各組中性別、年齡等差異均無統計學意義（P＞0.05）。本研究經本院醫學倫理委員會批準。納入標準：①符合《原發性肝癌規范化診治的專家共識》中[7]關于中晚期肝癌的診斷標準。②所有患者及家屬簽署知情同意書。③預計生存時間在3個月以上者。④近期2個月內未接受放化療治療。排除標準：①合并其他重要臟器腫瘤者。②處于妊娠期的婦女。③合并嚴重血液系統或免疫功能障礙疾病者。④合并嚴重認知或精神障礙疾病者。

1.2 研究方法 收集所有受試者臨床資料。①向患者及家屬詳細了解患者的一般資料，包括年齡、既往病史、手術史等。②詳細記錄所有受試者的血標本結果以及預后情況。③出院后對所有受試者進行隨訪，每3個月隨訪1次，觀察發生預后不良的情況。

1.3 觀察指標和評價標準

1.3.1 血清PIVKA-Ⅱ、AFP水平 采集所有受試者空腹靜脈血4 mL，采用中佳低速離心機（型號：SC-04）3 000 r/min，離心10 min，離心半徑15 cm，離心后取和光純藥工業株式會社全自動電泳熒光免疫分析儀（uTASWako i30）檢測血清PIVKA-Ⅱ、AFP水平。

1.3.2 預后不良結局 從入組開始，對所有受試者進行隨訪，每3個月隨訪1次，隨訪2年，觀察記錄預后不良（死亡）發生情況。

1.4 統計學分析 采用SPSS22.0軟件包進行統計學分析，計數數據用百分比（%）表示，采用χ2檢驗分析；符合正態分布計量資料用（）表示，采用獨立樣本t檢驗；非正態性分布計數資料用M（P25，P75）表示，采用Mann-WhitneyU檢驗；建立ROC曲線分析血清PIVKA-Ⅱ、AFP水平對診斷中晚期HCC及預測預后不良事件的價值，P＜0.05表示差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 比較3組研究對象血清PIVKA-Ⅱ、AFP水平 中晚期HCC組血清PIVKA-Ⅱ、AFP水平均較良性肝病組及健康組高（P＜0.05），良性肝病組血清PIVKA-Ⅱ、AFP水平均高于健康組（P＜0.05）。見表1。

表1 比較3組研究對象血清PIVKA-Ⅱ、AFP水平[M（P25，P75）]

2.2 血清PIVKA-Ⅱ、AFP水平對中晚期HCC的診斷價值 建立ROC曲線分析顯示，血清PIVKA-Ⅱ、AFP水平聯合診斷中晚期HCC患者的敏感度、特異度、AUC分別為93.3%、82.6%、0.851，均高于單個指標的診斷效能（P＜0.05）。見表2、圖1。

圖1 血清PIVKA-Ⅱ、AFP水平對中晚期HCC的ROC曲線

表2 血清PIVKA-Ⅱ、AFP水平對中晚期HCC的診斷價值

2.3 比較兩組預后情況血清PIVKA-Ⅱ、AFP水平 預后不良組血清PIVKA-Ⅱ、AFP水平均顯著高于預后良好組（P＜0.05）。見表3。

表3 比較兩組預后情況血清PIVKA-Ⅱ、AFP水平（）

表3 比較兩組預后情況血清PIVKA-Ⅱ、AFP水平（）

2.4 血清PIVKA-Ⅱ、AFP水平對預后不良情況的預測價值 建立ROC曲線分析顯示，血清PIVKA-Ⅱ、AFP水平聯合診斷預后不良情況的敏感度、特異度、AUC分別為89.7%、93.4%、0.927，均高于單個指標的診斷價值（P＜0.05）。見表4、圖2。

圖2 血清PIVKA-Ⅱ、AFP水平對預后不良情況的ROC曲線

表4 血清PIVKA-Ⅱ、AFP水平對預后不良情況的預測價值

3 討論

臨床上常通過手術治療HCC，然而早期HCC癥狀不明顯，且在診斷方面有待提高，嚴重影響患者的預后[8]。及時有效的診斷HCC，可以快速高效制訂治療方案、提升預后效果。臨床上將影像學作為診斷HCC的首要方法，CT、超聲、磁共振等檢查對診斷HCC的分期及分型有一定的作用[9]，但當HCC的影像學特征不明顯時，實驗室血清腫瘤標志物便成為輔助診斷的重要方法，其中AFP在腫瘤中通常呈現高表達的狀態，與HCC患者病情發展和疾病特征有著密不可分的關系，但其單一指標對檢測HCC的敏感性較低[10]。而血清PIVKA-Ⅱ是凝血酶原的前身，細胞異常合成凝血酶原便會導致缺乏維生素K，增加合成PIVKA-Ⅱ，與HCC的發生發展關系密切[11]。因此，進一步探索血清PIVKA-Ⅱ、AFP水平在中晚期HCC患者中的表達及對預后的預測價值。

本研究針對中晚期HCC組、良性肝病組患者及健康組人群的血清PIVKA-Ⅱ、AFP水平進行比較，結果顯示中晚期HCC組血清PIVKA-Ⅱ、AFP水平均較良性肝病組及健康組高，良性肝病組血清PIVKA-Ⅱ、AFP水平均高于健康組，說明血清PIVKA-Ⅱ、AFP在中晚期HCC患者中呈現出高表達水平，且良性肝病患者的血清PIVKA-Ⅱ、AFP水平高于健康人。同時，建立ROC曲線分析顯示，血清PIVKA-Ⅱ、AFP聯合診斷中晚期HCC患者的敏感度、特異度、AUC分別為93.3%、82.6%、0.851，均高于單個指標的診斷效能，說明血清PIVKA-Ⅱ、AFP二者聯合對中晚期HCC患者具有較好的診斷價值。推測其原因可能是血清PIVKA-Ⅱ主要來源于肝臟，是一種不具備活性的凝血酶原，在正常人的機體內凝血酶原在肝細胞內高爾基體和內質網中合成，10個谷氨酸殘基存在于凝血酶N-末端，其在輔酶維生素K和γ-谷氨酰羧化酶的催化作用下完全轉化為γ-羧基谷氨酸，與鈣結合轉化為具有活性的凝血酶原，當沒有完全轉化時就會形成脫γ-羧基凝血酶原，即為異常的凝血酶原[12]。HCC患者的腫瘤組織中由于維生素K代謝紊亂，導致其含量降低，從而造成谷氨酸殘基不能完全轉化為γ-羧基谷氨酸與鈣正常結合形成有活性的凝血酶原，從而導致血清PIVKA-Ⅱ水平升高[13]。同時，肝癌的癌細胞可以合成與分泌AFP并將其釋放入血，導致血液中AFP持續性、明顯升高[14]。因此，在中晚期HCC患者中血清PIVKA-Ⅱ、AFP水平呈現出高表達狀態，且對診斷HCC具有一定的臨床價值。

本研究對于預后方面，結果顯示預后不良組血清PIVKA-Ⅱ、AFP水平均顯著高于預后良好組，說明預后不良患者的血清PIVKA-Ⅱ、AFP水平比預后良好患者高。同時，建立ROC曲線分析顯示，血清PIVKA-Ⅱ、AFP水平聯合診斷中晚期HCC患者預后不良情況的敏感度、特異度、AUC分別為89.7%、93.4%、0.927，均高于單個指標的診斷價值，說明血清PIVKA-Ⅱ、AFP水平對中晚期HCC患者的預后具有較好的預測價值，且聯合診斷效能高于單個指標診斷效能。推測其原因是AFP是一種在肝臟合成的糖蛋白，可以調節免疫抑制、生長因子表達、誘導T淋巴細胞的凋亡等，與HCC患者疾病發展及病理體征密切相關，但其單獨檢測HCC的敏感度不高，可能是AFP易受外界因素干擾，在機體內不穩定，從而導致敏感度較低[15]。此外，腫瘤細胞不斷增殖，對機體進行侵襲，嚴重影響凝血功能造成異常凝血酶表達，其中血清PIVKA-Ⅱ作為異常凝血功能合成的物質，在HCC患者中呈現較高表達，不斷促進患者疾病的發展及惡化，最終造成不良預后結局[16-17]。因此，血清PIVKA-Ⅱ、AFP對中晚期HCC患者具有一定的預后價值。

綜上所述，血清PIVKA-Ⅱ、AFP在中晚期HCC患者中呈高表達狀態，對診斷中晚期HCC及預測預后不良事件具有一定的價值，進一步為臨床診斷和治療提供依據。