臨床藥師參與1例PCI術后合并急性心力衰竭患者的藥學監護 Δ

黎林麗 ，張培蓮 ，張佳麗 （.浙江大學醫學院附屬第二醫院藥劑科，杭州 0052；2.河北醫科大學第三醫院臨床藥學部，石家莊 05005；.晉江市中醫院醫療服務部，福建 泉州 622）

經皮冠狀動脈介入（percutaneous coronary intervention，PCI）治療是冠心病治療的重要手段[1]。急性心力衰竭（acute heart failure，AHF）是PCI術后常見的不良事件和危重急癥，已成為65歲以上PCI術后患者住院的主要原因[2—3]。有研究顯示，心力衰竭患者在3～6 個月內反復住院率達27%～50%，且1 年內因AHF 的病死率高達30%[4]。重癥監護病房（intensive care unit，ICU）收治的AHF 患者常因合并多種基礎疾病或臟器功能障礙而導致藥物代謝、分布發生改變，而使得治療難度加大、預后較差。及時、有效地改善AHF 患者的癥狀、維護其重要臟器功能、減少并發癥，是醫師和臨床藥師共同關心的問題。本文報道了臨床藥師參與1例PCI術后并發AHF患者的藥學監護過程，探討了臨床藥師在該類患者治療過程中的作用，旨在為此類患者的藥物治療和監護提供參考。

1 病例資料

患者，男，73 歲，身高160 cm，體重75 kg。2022 年1月2日因“胸悶急促10 h”入浙江大學醫學院附屬第二醫院急診科治療。心電圖示缺血性改變，心臟彩超示缺血性心肌病，急診擬以“冠狀動脈粥樣硬化性心臟病”收治入院。

患者既往有青霉素和氨基糖苷類藥物過敏史；冠心病、心肌梗死病史20余年，規律口服阿托伐他汀鈣片10 mg，qn+阿司匹林腸溶片100 mg，qd+硫酸氫氯吡格雷片75 mg，qd；糖尿病3 年，規律口服二甲雙胍片0.5 g，bid；高血壓病史4年，未服用降壓藥，自訴血壓控制可；梅毒抗體陽性4年余，未曾規范治療。

患者入院后于2022 年1 月4 日行PCI 術，右冠狀動脈植入支架1枚。次日凌晨突發胸悶氣急，查血清肌鈣蛋白-Ⅰ（troponin-Ⅰ，TnⅠ）0.308 ng/mL、氨基端B 型利鈉肽原（amino-terminal type B natriuretic propeptide，NTproBNP）2 596 pg/mL、尿素氮（urea nitrogen，BUN）7.93 mmol/L、肌酐（creatinine，CRE）137.1 μmol/L。予呋塞米注射液20 mg，靜脈注射+硝酸甘油注射液10 mg，微泵靜脈推注后患者的上述癥狀仍難以緩解，且出現氧合下降，病情危重，2022 年1 月5 日收治入ICU。入ICU 診斷：（1）AHF，冠狀動脈粥樣硬化性心臟病，PCI術后；（2）呼吸衰竭；（3）高血壓；（4）糖尿病；（5）梅毒；（6）腎功能不全；（7）心房顫動。

2 治療經過

患者入ICU后予微泵靜脈推注下列藥物：硝酸甘油注射液10 mg、改善心肌缺血；鹽酸嗎啡注射液50 mg，用于鎮痛；注射用重組人腦利鈉肽0.5 mg，用于促進血管擴張、改善心力衰竭；注射用鹽酸芬太尼2 mg+丙泊酚乳狀注射液500 mg，用于維持鎮靜鎮痛。此外，患者床旁B超示雙側胸腔積液，鼻飼給予呋塞米片20 mg+螺內酯片20 mg，用于加強利尿?；颊咦≡浩陂g的主要治療藥物見表1。

表1 患者的用藥情況

1 月6 日（入ICU 第2 天），患者發熱，最高體溫41 ℃，予有創呼吸機輔助通氣后，血氧飽和度仍欠佳，吸入氧濃度（inspired oxygen concentration，FiO2）50%，經皮動脈血氧飽和度（percutaneous arterial oxygen saturation，SPO2）88%～92%；兩肺呼吸音對稱、粗，可聞及濕啰音，痰黃。血常規檢查示白細胞計數（white blood cell，WBC）8.6×109L-1、中性粒細胞百分比（neutrophilic granulocyte percentage，NEUT%）87.3%、白細胞介素6（interleukin-6，IL-6）64.55 pg/mL、降鈣素原（procalcitonin，PCT）32.97 ng/mL、C-反應蛋白（C-reactive protein，CRP）61.3 mg/L，不除外感染可能；患者當前肌酐清除率（creatinine clearance rate，Ccr）34.66 mL/min，故臨床藥師建議給予注射用亞胺培南西司他丁鈉0.5 g，靜脈滴注，q8 h，經驗性抗感染治療，給藥前留取抽吸痰進行痰培養及藥敏試驗。

1 月7 日（入ICU 第3 天），患者體溫37.8 ℃，較前下降，偶見雙眼痙攣，患者炎癥指標仍然較高：WBC 18.0×109L-1、NEUT%92.2%、IL-6 20.12 pg/mL、PCT 32.88 ng/mL、CRP 65.3 mg/L。CT 檢查示右下肺炎癥，考慮吸入性肺炎，不排除因亞胺培南西司他丁的神經毒性引起的癲癇。臨床藥師建議改用注射用美羅培南0.5 g，靜脈滴注，q8 h，繼續抗感染治療，同時給予左乙拉西坦片500 mg，鼻飼，q12 h預防癲癇，醫師接納臨床藥師建議。肝功能檢查結果示天冬氨酸轉氨酶（aspartate aminotransferase，AST）293 U/L，丙氨酸轉氨酶（alanine transaminase，ALT）250 U/L，提示肝功能異常，臨床藥師建議靜脈滴注注射用谷胱甘肽1.8 g，qd護肝?；颊叽才孕呐K彩超示心律失常、房顫，考慮心力衰竭所致，遂予鹽酸胺碘酮注射液300 mg，微泵靜脈推注，以控制心率。

1 月10 日（入ICU 第6 天），患者持續性房顫，心率100～140次/min，聽診心律不齊、心音強弱不等，提示心功能不全，臨床藥師建議加用鹽酸地爾硫片30 mg，鼻飼，tid；體溫36.7 ℃，精神欠佳，四肢肌力差，感染指標進行性下降，WBC 9.9×109L-1、NEUT%85.1%、IL-6 20.82 pg/mL、PCT 3.42 ng/mL、CRP 12.5 mg/L，臨床藥師建議進行抗感染降階梯治療。由于該患者有青霉素過敏史，使用頭孢他啶可能存在交叉過敏風險，醫師征得患者家屬知情同意后，停用美羅培南，改用注射用頭孢他啶1 g，靜脈滴注，q12 h（用藥前行原液皮試），患者用藥過程順利，未發生該藥相關的不良反應。

1 月13 日（入ICU 第9 天），患者嗜睡，呼喚睜眼，尿色加深，呈紅棕色；感染指標持續好轉，3 d內無發熱，故停用抗菌藥物；生化全項檢查結果示肌酸激酶（creatine kinase，CK）51 500 U/L、肌酸激酶同工酶MB（CK-MB）323 U/L、CRE 240.4 μmol/L。臨床藥師綜合患者既往用藥史和近期用藥情況，認為患者長期規律服用阿托伐他汀鈣片未出現上述相關癥狀，此時出現上述癥狀，不除外鹽酸胺碘酮注射液、鹽酸地爾硫片與阿托伐他汀鈣片聯用后發生藥物相互作用所致的橫紋肌溶解（rhabdomyolysis，RM），建議停用阿托伐他汀鈣片，醫師采納建議。

1 月17 日（入ICU 第13 天），患者低燒37.6 ℃，炎癥指標較前升高（CRP 110.7 mg/L、PCT 0.57 ng/mL、IL-6 164.90 pg/mL），有淡黃色稀薄痰，痰培養示敏感的鮑曼不動桿菌和銅綠假單胞菌，遂加用注射用頭孢他啶1 g，靜脈滴注，q12 h 抗感染治療；生化全項檢查結果示CK 6 160 U/L、CK-MB 63 U/L、CRE 149.0 μmol/L，較之前下降明顯。

1 月19 日（入ICU 第15 天），患者拔除氣管插管。1月21 日（入ICU 第17 天），患者血壓135/64 mmHg（1 mmHg＝0.133 kPa），氣管切開面罩吸氧，SPO2為98%～100%，循環穩定，一般情況可，符合轉出ICU標準，遂轉至心內科繼續治療。

患者治療期間的肝功能變化見圖1，體溫變化見圖2，抗感染指標變化見圖3，肌酸激酶變化見圖4。

圖1 患者肝功能指標變化

圖2 患者體溫變化

圖3 患者抗感染指標變化

圖4 患者CK及CK-MB變化

3 討論

3.1 初始藥物治療方案分析

AHF是以肺淤血、體循環淤血及組織器官低灌注為主要特征的危急重癥。該患者PCI術后突發AHF，根據《急性心力衰竭基層診療指南（2019 年）》應控制基礎病因和矯治引起AHF 的誘因[5]。由于硝酸甘油可通過緩解血管平滑肌痙攣，改善血運和心肌缺氧，故臨床醫師給予該患者微泵靜脈推注硝酸甘油10 mg，以改善心肌缺血[6]?；颊叽才訠 超示雙側胸腔積液，由于呋塞米可促進鈉排泄，緩解水腫癥狀，但其兼具排鉀作用，而螺內酯可抑制鈉鉀交換，兩者聯用可使機體內鉀保持穩定[6]，故臨床藥師建議給予呋塞米片20 mg 聯合螺內酯片20 mg，qd。文獻報道，重組人腦利鈉肽可改善患者心功能，減輕心肌損傷，對AHF 治療有積極意義[7]，故臨床藥師建議該患者加用注射用重組人腦利鈉0.5 mg，微泵靜脈推注，以改善患者的心力衰竭癥狀。醫師采納臨床藥師的上述建議，并在治療過程中，密切關注患者的尿量、電解質水平、心肌酶譜等的變化，以及時調整藥物。

3.2 抗感染治療過程的藥學監護

根據患者的臨床特征、實驗室檢查及影像學檢查結果，該患者診斷為“肺部感染”，故給予該患者經驗性抗感染治療，同時排查其他部位可能存在的感染。對于ICU病房肺部感染且使用呼吸機輔助通氣的患者，一般考慮病原菌主要為鮑曼不動桿菌、銅綠假單胞菌等，在制定治療方案時，還需考慮細菌耐藥問題[8—9]。根據《中國成人醫院獲得性肺炎與呼吸機相關性肺炎診斷和治療指南（2018 年版）》推薦，應首選廣譜碳青霉烯類抗菌藥物進行經驗性抗感染治療[10]，故臨床藥師建議給予注射用亞胺培南西司他丁鈉0.5 g，靜脈滴注，q8 h 抗感染治療。

患者應用亞胺培南西司他丁第2 天出現雙眼痙攣，不排除是亞胺培南西司他丁的神經毒性誘發的癲癇。研究表明，碳青霉烯類抗菌藥物誘發癲癇的發生率為0.4%左右，平均發作時間約在用藥后第7 天[11]。薈萃分析顯示，亞胺培南致癲癇發作的風險高于美羅培南，其原因可能是亞胺培南對致癲癇作用的主要受體γ-羥基丁酸的親和力更強[11—12]。碳青霉烯類抗菌藥物產生神經毒性的危險因素包括：既往有癲癇病史、腎功能衰竭和危重癥患者等[9]。臨床藥師根據Naranjo評分[13]，對可疑藥物亞胺培南西司他丁進行關聯性評價，評分為4分（表2），結果為“可能”。由于該患者病情危重且伴有腎功能不全，為避免藥物因素的影響，臨床藥師建議停用注射用亞胺培南西司他丁鈉，改為注射用美羅培南繼續抗感染治療，并根據Ccr 調整了美羅培南的劑量。換藥后患者臨床癥狀平穩，感染指標好轉，3次痰涂片結果均顯示為正常菌群。為減少二重感染，臨床藥師建議將美羅培南調整為抗菌譜稍窄的注射用頭孢他啶。降階梯治療后，患者體溫正常，符合停藥指征，遂停用抗菌藥物。

表2 亞胺培南和阿托伐他汀鈣片引起患者相關不良反應的Naranjo評分結果

由于該患者疑似亞胺培南西司他丁誘發的癲癇，臨床醫師根據《臨床診療指南-癲癇病分冊》和《中國基因性全面性癲癇臨床診治實踐指南》的推薦予以丙戊酸鈉對癥治療[15—16]。臨床藥師考慮到患者正在使用美羅培南抗感染治療，而該藥與丙戊酸鈉存在相互作用，可能導致丙戊酸鈉血藥濃度降低[17]；加之由于左乙拉西坦具有良好的藥動學特性，與其他藥物相互作用較少[18]，故建議該患者使用左乙拉西坦預防癲癇。醫師采納了建議。

3.3 阿托伐他汀鈣片致RM的判斷與干預

該患者治療期間出現肌力差，尿色加深、呈紅棕色，CK 和CK-MB 水平異常升高，CRE 較前明顯升高，臨床藥師根據Naranjo評分[13]，對可疑藥物阿托伐他汀鈣片進行關聯性評價，評分為5分（表2），結果為“很可能”。

他汀類藥物導致RM 的機制尚不完全清楚，主要機制可能是他汀類藥物通過降低細胞膜膽固醇、抑制輔酶Q10生成、損傷線粒體功能、抑制泛素合成等，使細胞內能量耗竭，鈣穩態破壞，最終導致RM[19]。他汀類藥物引起的RM可能是單藥治療所致，也可能是與其他藥物聯合治療所致。他汀類藥物與細胞色素P450 3A4 酶（CYP3A4）抑制劑如維拉帕米、地爾硫、利托那韋和胺碘酮等聯合使用可能會增加RM 的發生風險[19]。此外，他汀類藥物劑量的增加、高齡、肝腎功能異常、服用他汀類藥物后進行劇烈運動等因素也會使RM 的發生風險增加[20]。對于懷疑RM 的患者應停止使用他汀類藥物，及時補液以促進腎臟排泄肌紅蛋白，同時行腎臟檢查；對于腎功能損害嚴重的患者，需及時進行透析治療[21]。本研究中，該患者高齡、合并急性腎功能衰竭，且聯合應用了CYP3A4 抑制劑鹽酸氨碘酮注射液和鹽酸地爾硫片，這些因素都會增加阿托伐他汀誘導RM的發生風險。故臨床藥師建議停用阿托伐他汀鈣片，并予連續性腎臟替代治療后，患者尿色變淺，CK水平逐步下降至正常水平，CRE也呈下降趨勢，RM癥狀得到了有效緩解。

4 總結

本例患者PCI 術后突發AHF 轉入ICU，起病急，病情危重，期間又并發肺部感染，治療過程復雜，臨床藥師利用自身專業知識積極參與了該患者的治療過程。患者在治療肺部感染的過程中出現了雙眼痙攣，臨床藥師結合患者的感染指征，查閱相關文獻，建議調整抗感染治療方案和對癥處理。應用阿托伐他汀鈣片降脂治療時，患者又出現RM癥狀，臨床藥師仔細分析RM的病因和表現，協助醫師進行鑒別診斷，及時停用可疑藥物并采取相應治療，使患者不良癥狀在短時間內得到控制。此外，臨床藥師還關注到患者用藥過程中可能出現的藥物相互作用，例如碳青霉烯類抗菌藥物和丙戊酸鈉存在相互作用，會降低丙戊酸鈉的血藥濃度，故在選擇預防癲癇藥物時建議使用左乙拉西坦，有效降低了患者癲癇發作的可能性。

綜上所述，在重癥及合并多種基礎疾病患者的用藥監護過程中，臨床藥師應充分了解患者的用藥史，密切關注患者的癥狀、體征、實驗室檢查和影像學結果，深入分析可能存在的藥物相互作用和影響，積極與醫師溝通，詳細了解患者病情變化，加強藥學監護，警惕藥物不良反應的發生，從而提供安全、有效、合理、科學的個體化用藥建議，充分發揮臨床藥師作用，提高治療效果，保障患者用藥安全。