阿片受體激動-拮抗劑的鎮痛作用及不良反應研究進展 Δ

陳澤權 ，肖國偉 ，敖 健 ，蔣為薇 （.巫山縣中醫院骨傷科，重慶 404700；.重慶醫科大學附屬第二醫院藥學部，重慶 40000）

阿片類藥物是最常用的鎮痛治療藥物，自應用于臨床以來，極大地改善了疼痛患者的主觀感受和生活質量，已廣泛用于圍手術期鎮痛以及癌痛等的治療。阿片類藥物通過作用于體內的內源性阿片受體發揮鎮痛作用。內源性阿片受體主要有μ（μ opioid receptor，MOR）、δ（δ opioid receptor，DOR）、κ（κ opioid receptor，KOR）、孤啡肽（nociceptin/orphanin FQ opioid receptor，NOR）4 種亞型[1—3]。根據阿片類藥物對受體的作用類型，可將其分為阿片受體激動劑、阿片受體拮抗劑和阿片受體激動-拮抗劑。常見的阿片受體激動劑（如嗎啡、芬太尼等）主要通過激動MOR發揮作用，具有強效的鎮痛作用，但常伴隨有便秘、呼吸抑制、成癮等不良反應。阿片受體拮抗劑的代表藥物為納洛酮，通過拮抗MOR發揮作用，能逆轉嗎啡引起的呼吸抑制。阿片受體激動-拮抗劑是一類對阿片受體兼有激動和拮抗作用的藥物，這類藥物主要激動KOR，對DOR也有一定的激動作用，而對MOR則有著不同程度的拮抗作用，代表藥物有噴他佐辛、布托啡諾、納布啡、丁丙諾啡和地佐辛等，其不良反應相對較少，成癮性相對較小，臨床應用日益廣泛[3]。由于阿片受體激動-拮抗劑類藥物種類繁多、各有特點，為幫助臨床合理用藥，本文綜述了常見阿片受體激動-拮抗劑的鎮痛效果和不良反應特點及相關研究進展。

1 內源性阿片受體

阿片受體廣泛存在于人體內，有著復雜的生物學效應，除了鎮痛、耐受、成癮機制以及對神經系統的影響和呼吸抑制的效應外，對心血管系統、免疫系統等也有著重要的影響[1]。內源性阿片受體屬于G 蛋白耦聯受體（G protein-coupled receptors，GPCRs）的視紫紅質超家族[2]。由于GPCRs 信號有著高度的時間、空間特異性，且不同阿片受體亞型間存在晶體構象的差異，因此不同阿片受體亞型被藥物激活后可以激活不同的下游信號通路，在緩解疼痛的同時具有其他獨特藥理作用[2]。比如，MOR 激活后可以使患者產生欣快感、積極面對壓力；KOR 激活后可使患者產生煩躁不安、壓力樣反應和負面情緒等；而DOR 激活則可減少患者的焦慮和負面情緒[3]。

1.1 MOR

MOR 是阿片類藥物的主要鎮痛靶點，被激活后可產生鎮痛作用、欣快感和獎賞效應并調節應激反應，但同時也會誘發呼吸抑制、瘙癢等不良反應；MOR被拮抗時則可以逆轉MOR 激動劑導致的呼吸抑制[4]。根據病因的不同，疼痛可分為傷害性疼痛、炎癥性疼痛和神經性疼痛等類型。MOR 激活后產生的鎮痛效果較強，幾乎適用于所有類型的疼痛，且對傷害性疼痛效果最好；其鎮痛機制除與該受體可直接被激活發揮作用有關外，還可能與該受體的激活涉及情感有關的通路有關（如使人產生欣快感）[5]。

1.2 KOR

KOR 激活后產生的鎮痛效果弱于MOR，但可以使患者出現厭惡感，從而拮抗MOR激活后出現的欣快感。此外，KOR 激活還有鎮靜效果，且對瘙癢有一定緩解作用，但會導致焦慮、煩躁不安和擬精神病等限制性不良反應；反之，KOR 拮抗時則具有抗焦慮和抗抑郁效果。KOR激動劑對炎癥性疼痛有較好的鎮痛效果，但對傷害性疼痛的效果相對較差，這可能是由MOR與KOR中樞神經系統的分布位置不同導致的[6]。

1.3 DOR

DOR也與鎮痛作用有關，但目前相關研究較少。由于具有較好的抗焦慮和抗抑郁活性，DOR激動劑在治療精神疾病方面可能具有特別的優勢[3]。與MOR 激動劑比較，DOR 激動劑對呼吸系統和胃腸道的影響較小，較少出現臨床常見的阿片類藥物消化系統不良反應[7]。然而DOR激動后可能導致機體出現抽搐等[3]，這限制了該類藥物的使用。

1.4 NOR

NOR激活后鎮痛效果良好，可用于各種類型的疼痛以及痛覺過敏[1]。NOR也與廣泛的生物學功能有關，除鎮痛外，其在藥物濫用、心血管保護、免疫調節以及影響焦慮和呼吸等方面均發揮著重要作用[1]。但目前NOR的相關研究尚少，學界對其了解尚不夠透徹，因此NOR激活可能導致的不良反應也不甚明了。

可見，內源性阿片各受體亞型的作用既相似又有區別。MOR 和KOR 都可以在壓力刺激下被激活，發揮鎮痛效應并共同調節成癮行為，但MOR激動劑和KOR激動劑均有使人成癮的潛力——MOR激動劑可使人產生欣快感，促使患者產生覓藥行為；而KOR激動劑在后期則會引起患者焦慮抑郁，增加患者情感上的痛苦感受，從而加強患者習慣性攝取藥物的動機和行為[8]。有學者在敲除了KOR基因的小鼠中發現，MOR 激動劑可以產生鎮痛效果并誘導獎賞效應，而MOR基因敲除后的小鼠在接受KOR 激動劑后同樣可以出現鎮痛效果，但出現了與厭惡情緒相關的行為表現[9]?？梢姡琈OR與KOR對情緒的影響是不同的甚至是相反的。

2 常見的阿片受體激動-拮抗劑

由于阿片類藥物對各受體亞型的親和力和藥理學效應不同，阿片受體激動-拮抗劑的鎮痛效果和不良反應各有特點，目前已上市的阿片受體激動-拮抗劑類藥物主要包括KOR 激動/MOR 拮抗劑和MOR 激動/KOR拮抗劑。

2.1 KOR激動/MOR拮抗劑

KOR 激動/MOR 拮抗劑類代表藥物主要有噴他佐辛、布托啡諾、納布啡等。由于該類藥物可以拮抗MOR，在服用此類藥物后患者出現呼吸抑制等不良反應相較于嗎啡、芬太尼等MOR激動劑有所減少；且因為其激動KOR，故對炎癥性疼痛表現出較好的鎮痛效果。

2.1.1 噴他佐辛

噴他佐辛于1976年在美國上市，是第一個應用于臨床的KOR 激動/MOR 拮抗劑。噴他佐辛成癮性較嗎啡等MOR 激動劑低。1983 年上市的噴他佐辛-納洛酮混合劑型由于增加了納洛酮對MOR 的拮抗作用，故有效降低了噴他佐辛的濫用可能[10]。

噴他佐辛可激動KOR 發揮鎮痛作用，其鎮痛效力僅有嗎啡的1/5～1/3，且在鎮痛方面有“封頂效應”；除傷害性疼痛外，其在抗炎方面也有較好的療效[10]。既往研究認為，阿片類藥物的惡心嘔吐、便秘等副作用可能會增加急性胰腺炎的嚴重程度。然而一項應用噴他佐辛與雙氯芬酸治療胰腺炎的隨機對照試驗表明，噴他佐辛可以更好地緩解急性胰腺炎伴隨的疼痛，在炎癥性疼痛方面有著比阿片受體激動劑更優越的效果[11]。

噴他佐辛的不良反應相對較少，咳嗽、呼吸抑制、瘙癢的發生較為罕見[5]，甚至有報道其可能具有治療瘙癢的作用[11]。在近幾年的新的不良反應報告中，有研究者發現，噴他佐辛可能導致皮膚潰瘍[12]，提示臨床工作者應注意此類不良反應與噴他佐辛的關聯性。

2.1.2 布托啡諾

布托啡諾是全合成的14-羥基嗎啡喃類藥物，其鎮痛效力是嗎啡的5～7 倍，與其他的阿片受體激動-拮抗劑一樣具有“封頂效應”[13]。除治療傷害性疼痛外，與噴他佐辛相似，布托啡諾也有抗炎和抗氧化功能，對缺氧神經損傷等炎癥相關疾病有潛在的治療作用[14]。有研究表明，布托啡諾可使人軟骨細胞中導致腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）活化的核因子κB（nuclear factor κB，NF-κB）失活，表明布托啡諾具有抗炎作用[14]；此外，布托啡諾可通過抑制p38、Jun激酶（Jun kinase，JNK）、p53 的信號傳導來減弱神經元炎癥反應，并減少心臟、大腦和肺部的炎性損傷[15]。以上研究均表明，布托啡諾對炎癥性疼痛有著較好的效果。

布托啡諾還有較好的鎮靜效果，能夠預防患者術后蘇醒期躁動，可抑制其他阿片類藥物誘導產生的咳嗽[13]。一項基于多中心隨機對照試驗的Meta 分析結果顯示，布托啡諾組患者的輕度、中度以及重度咳嗽發生率均顯著低于對照組（注射等量生理鹽水，P＜0.000 1），該研究者認為其機制與布托啡諾拮抗MOR有關[16]。

2021 年的一項有關患者自控鎮痛的薈萃分析結果表明，相比注射嗎啡、舒芬太尼或芬太尼，布托啡諾組患者發生惡心嘔吐、瘙癢以及頭暈的頻率更低（P＜0.05）[17]。但布托啡諾是否可以減少患者瘙癢嚴重程度，有研究提出不同意見——一項病例系列研究納入了8例膽汁淤積性瘙癢患者，均予以布托啡諾治療，結果5例患者的瘙癢程度減輕，2例患者無變化，1例患者瘙癢嚴重程度增加[18]。

盡管布托啡諾成癮的報告很少，但也有病例報告提示布托啡諾有濫用的風險，例如有研究指出，個別患者在使用布托啡諾過程中會逐漸增加用量甚至主動尋求藥物的注射劑型，提示患者在使用該藥物過程中的耐受性和依賴性會逐漸增加，有成癮風險[19]。

2.1.3 納布啡

納布啡屬于半合成類阿片類藥物，其鎮痛效力與嗎啡近似，當注射劑量達到0.4 mg/kg時，納布啡的鎮痛效果達到峰值，即出現“封頂效應”[20]。

納布啡對炎癥性疼痛效果較好，其原因是納布啡可以調節一些參與炎癥反應的趨化因子和細胞因子水平，從而減輕炎癥反應。例如，納布啡可降低接觸性皮炎患者的白細胞介素31（interleukin-31，IL-31）水平，升高IL-10水平，從而促進皮膚炎癥部位的愈合[20—21]。有研究者通過扭體實驗判斷小鼠疼痛程度并檢測了小鼠的血清學指標發現，納布啡減輕了炎癥性疼痛模型小鼠的疼痛程度，血清中IL-1β、IL-2、IL-6、TNF-α 水平降低，NF-κB表達下調，證實納布啡有抗炎作用[22]。

納布啡具有阻斷患者嗎啡成癮性進一步加重的能力，并且不削弱嗎啡的鎮痛作用。一方面，納布啡可通過拮抗MOR，以拮抗嗎啡的“獎賞效應”而減少患者對嗎啡的依賴性[23]；另一方面，納布啡可通過激動KOR，減緩患者的依賴性以及耐受性發展[20]。有學者對比了納布啡與單純MOR 拮抗劑（β-富納曲胺）對患者的影響，結果發現，β-富納曲胺可減少患者對嗎啡的依賴性，但是隨著β-富納曲胺使用劑量的增加，嗎啡的鎮痛效果也隨之減弱；而納布啡在減少患者對嗎啡依賴性的同時不會減弱嗎啡的鎮痛能力[20]。

納布啡的不良反應發生率低于嗎啡，患者停藥后出現戒斷綜合征的概率也低于嗎啡，因此納布啡有著比嗎啡更優越的臨床特點。此外，有病例報告表明，納布啡可以預防阿片類藥物誘導的尿潴留[24]，且不同于嗎啡會誘發瘙癢，而納布啡被認為對治療瘙癢有效[20]。

2.2 MOR激動/KOR拮抗劑

MOR 激動/KOR 拮抗劑類代表藥物主要有丁丙諾啡和地佐辛等。相比于KOR激動/MOR拮抗劑，該類藥物可拮抗KOR，有著部分抗焦慮和抗抑郁效果，但抗炎效果不顯著。由于這類藥物成癮性、咳嗽等不良反應相較于單純MOR激動劑少，因此相對更安全。

2.2.1 丁丙諾啡

丁丙諾啡為半合成類阿片類藥物，鎮痛效力很強，相當于嗎啡的60～100倍；該藥理論上存在“封頂效應”，但尚未在人體中觀察到。丁丙諾啡的鎮痛作用主要由MOR 介導，該藥雖然是MOR 的部分激動劑，但由于其鎮痛效果強而被認為具有完全激動作用。此外，丁丙諾啡可緩解傷害性疼痛和神經性疼痛，但無抑制炎癥的作用；且在大劑量給藥時，丁丙諾啡可拮抗芬太尼的鎮痛效應，減少呼吸抑制的發生[25]。

丁丙諾啡成癮性較低，可用于阿片類藥物的戒斷治療。作為戒斷治療的三大藥物之一，丁丙諾啡在呼吸抑制和欣快感上有“封頂效應”；雖然該藥仍有可能出現因劑量過大而發生呼吸抑制的風險，但與美沙酮相比，該藥出現劑量過量的風險更低[26]。與另一種戒斷治療藥物納曲酮相比，患者可以在表現出脫癮癥狀時就開始使用丁丙諾啡，而無須等待完全停用其他的阿片類藥物，因此更加方便[27]。此外，與美沙酮和納曲酮相比，丁丙諾啡也更適合于阿片類藥物成癮患者的維持治療：大多數患者在使用丁丙諾啡進行維持治療后會完全停止或很少繼續使用成癮的阿片類藥物；而使用美沙酮或納曲酮進行維持治療的患者卻更容易發生再次覓藥的風險[26]。

在情緒方面，由于丁丙諾啡可拮抗KOR，故具有一定的抗焦慮和抗抑郁作用。2020 年的一項前瞻性研究證明，丁丙諾啡可顯著降低創傷后應激障礙患者的抑郁狀態評分，表明其可以減輕抑郁癥狀[28]。

2.2.2 地佐辛

地佐辛屬于氨基-四氫萘衍生物，其能有效緩解傷害性疼痛和神經性疼痛，鎮痛效力為嗎啡的4～13倍，當劑量達到10 mg/kg時，可出現“封頂效應”[29]。

地佐辛成癮性低，且可以緩解患者對阿片類藥物的依賴性，這一特點與多個機制有關：（1）地佐辛可拮抗KOR，阻斷KOR 的內化[30]；（2）地佐辛激動MOR 后，不激活β-抑制蛋白途徑[31]；（3）地佐辛通過激動MOR以及抑制去甲腎上腺素再攝取雙重機制來發揮鎮痛作用[32]。此外，由于地佐辛可抑制去甲腎上腺素的再攝取，故在情緒調節機制方面有一定的抗抑郁作用。在一項以結直腸癌術后患者為對象的隨機對照試驗中，患者分別接受舒芬太尼聯用地佐辛或舒芬太尼單藥治療，結果表明，聯用地佐辛患者的抑郁評分更低（P＜0.001）[33]。

地佐辛不良反應少于單純MOR 激動劑，并且能抑制阿片類藥物誘導的咳嗽。有關預防阿片類藥物誘導咳嗽的系統評價結果顯示，地佐辛和布托啡諾均能有效抑制阿片類藥物誘導的咳嗽[34]。此外，地佐辛良好的鎮靜效果使得該藥有著更穩定的血流動力學，適用于顱腦損傷患者的術后止痛，臨床研究表明，相較于嗎啡或舒芬太尼聯合丙泊酚，使用地佐辛聯合丙泊酚患者的血流動力學更穩定，丙泊酚用量更少，咳嗽等不良反應的發生率更低[35]。

上述5 種常見阿片受體激動-拮抗劑的特點總結見表1。

表1 5種常見阿片受體激動-拮抗劑的特點

3 正在研發或已在國外上市的新型阿片受體激動-拮抗劑

3.1 CJ-15208

擬肽類阿片受體激動-拮抗劑CJ-15208于2002年首次由Saito 等學者合成，為MOR 激動/KOR 拮抗劑，可口服，目前還處于研發階段。在小鼠實驗中，該化合物可減弱可卡因導致的條件位置偏好，且“獎賞效應”弱于可卡因，因此有利于改善患者對可卡因等藥物的依賴性，從而減少成癮風險。作為合成的肽類化合物，CJ-15208的副作用可能較少，有望進一步開發成為新藥，但其安全性尚需更多研究加以證實[36]。

3.2 Targinact

Targinact是羥考酮和納洛酮的混合劑型，為口服劑型，已在歐洲上市，用于治療成人的重度疼痛[37]。納洛酮可減輕羥考酮使用后的胃腸道不良反應（納洛酮經口服進行首過代謝后，幾乎不進入中樞神經系統，而在外周發揮拮抗作用[37]），而羥考酮可以進入中樞神經系統并產生典型的MOR激動劑的鎮痛作用。因此，Targinact的總體效果是鎮痛效應不變（尤其是中樞效應），同時外周胃腸道不良反應較少[37]；與羥考酮單藥相比，使用Targinact的中重度疼痛患者的腸指數（腸功能的衡量指標）結果更優[38]。

3.3 TRV130與PZM21

TRV130 與PZM21 均為MOR 激動/KOR 拮抗劑，其中TRV130 于2020 年被美國FDA 批準上市（商品名為Olinvyk），而PZM21屬于在研藥物。內源性阿片受體作為GPCRs，被激活后不僅會激活G 蛋白耦聯信號通路，同時也會激活β-arrestin-2信號通路，而后者被認為與阿片類藥物的副作用（如成癮、便秘等）有關。TRV130 與PZM21可激活G蛋白耦聯信號通路而不激活β-arrestin-2 信號通路，因此其成癮性更低、副作用更少[39]。TRV130 作為新上市的鎮痛藥物，已在研究中顯示出不良反應少、鎮痛作用強并且持久的優異特點[40]；而作為TRV130 的同類藥物，在小鼠模型中，PZM21 與嗎啡相比，其便秘發生率更低，而且引起呼吸抑制的可能也更小，有望開發成為新藥[39]。

3.4 FBNTI

FBNTI 為MOR 激動/DOR 拮抗劑，于2006 年首次被合成，目前仍為在研藥物，可口服。有研究表明，該藥對DOR 的親和力為MOR 的190 倍；鞘內注射FBNTI 可產生有效的鎮痛作用，且鎮痛作用可被MOR 拮抗劑拮抗，表明其鎮痛作用與MOR 有關。該藥還具有抗痛覺過敏效果：洛哌丁胺屬于外周限制性MOR拮抗劑，研究者分別給小鼠局部注射FBNTI 和洛哌丁胺，結果顯示，在抗痛覺過敏方面FBNTI是洛哌丁胺的1 353倍。同類藥物還有MDAN-19、MDAN-21、DIPP-NH（2）等，這類藥物由于可拮抗DOR，因此在保持鎮痛作用的同時其誘導的耐受性和依賴性也較嗎啡少，而且停藥后小鼠的戒斷癥狀較嗎啡輕[41]。

3.5 二丙諾啡

二丙諾啡為MOR 拮抗/KOR 和DOR 激動劑，屬于在研藥物。該藥鎮痛活性類似于丁丙諾啡，在體內逆轉MOR 的作用與納洛酮近似。由于二丙諾啡可激動DOR，因此有抗抑郁作用，并且藥物濫用潛力相對較小。作為DOR 激動劑，二丙諾啡暫未發現導致抽搐的副作用[42]。

3.6 CYX-6

CYX-6 為MOR 激動/DOR 和KOR 拮抗劑，相關研究尚處于動物模型階段。大鼠模型研究結果表明，CYX-6 的鎮痛作用比嗎啡更強，對腸道的影響很小，較少導致便秘和腹瀉，且沒有顯示出呼吸抑制的副作用[43]。

3.7 ATPM-ET

ATPM-ET 為KOR 激動/MOR 拮抗劑，屬于在研藥物。以昆明小鼠為模型的實驗表明，其鎮痛時間較嗎啡更持久，副作用更弱，且能減弱小鼠服用嗎啡后的條件位置偏好，表現出治療藥物濫用的潛力[44]。

4 結語

阿片類藥物有強效的鎮痛效果，是中重度疼痛治療的一線藥物，也是圍手術期、慢性疼痛、癌痛等的重要治療藥物。然而該類中的部分藥物單純激動MOR，可能導致嚴重的不良反應（如呼吸抑制、惡心嘔吐），從而限制了其的臨床使用。阿片受體激動-拮抗劑在成癮性、呼吸抑制、便秘等方面較阿片受體激動劑有了極大的改善，使其廣泛應用于臨床，改善了患者的藥物依從性和生活質量。本文總結發現，阿片受體激動-拮抗劑在不同受體間具有不同的傾向性作用，基于不同受體亞型，可在情緒、依賴方面表現出不同甚至相反的作用，因此合理地使用這類藥物可以有效減少阿片類藥物導致的不良反應以及藥物濫用的發生。現有的研究中，KOR激動劑的研究相對較多，而DOR 和NOR 激動劑的研究相對較少。隨著學界對內源性阿片各受體亞型及相關藥物研究的深入，阿片受體激動-拮抗劑在改善阿片類藥物不良反應和提高患者藥物依從性方面有著廣泛的應用空間和前景。