血清FGF19聯合25（OH）D預測1型糖尿病患兒并發微血管并發癥的價值

蘇艷花，郝慧玲，王麗花

山西省兒童醫院內分泌科，太原030013

1型糖尿病（T1DM）是易感基因與環境因素共同作用引起胰島β細胞破壞導致的內分泌代謝性疾病，占兒童期各型糖尿病的90%。近年來，隨著人口基數增加，我國兒童T1DM發病率逐年升高［1-2］。T1DM長期高血糖可引發糖尿病神經病變、視神經病變、腎臟疾病等微血管并發癥（MC），是導致T1DM患兒生命質量降低和死亡的重要原因［3-4］。及時預測MC對改善T1DM患兒預后尤其重要。研究表明，胰島素抵抗（IR）和炎癥反應參與T1DM的MC發生發展［5-6］。成纖維細胞生長因子19（FGF19）是一種內分泌激素，能通過保護胰島β細胞功能改善IR［7］。25羥基維生素D［25（OH）D］是維生素D（VD）的主要活性形式，VD缺乏能通過降低胰島素受體表達和降低機體免疫參與IR和炎癥反應［8］。目前，關于兒童T1DM血清FGF19、25（OH）D水平變化及臨床意義報道較少。為此，我們對血清FGF19聯合25（OH）D預測T1DM患兒并發MC的價值進行了探討。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2018年9月—2021年6月本院小兒內分泌科收治的109例T1DM患兒（T1DM組）。納入標準：①T1DM符合國際兒童青少年糖尿病協會《兒童和青少年1型糖尿病的分期》［9］診斷標準；②初次明確診斷；③年齡≤12歲。排除標準：①其他類型糖尿病；②近3個月急慢性感染；③合并甲狀腺、甲狀旁腺、腎上腺等其他內分泌疾病；④既往神經病變或心肝腎肺等功能不全；⑤近3個月內免疫抑制劑、激素、VD使用史；⑥皮膚疾病；⑦資料不完整；⑧不能接受隨訪或失訪患兒。T1DM組男63例、女46例，年齡1～12（8.97 ± 2.48）歲。T1DM患兒入院后參考指南［9］接受治療，通過門診或電話隨訪1年，觀察MC并發情況。MC包括糖尿病神經病變、糖尿病視網膜病變和糖尿病腎臟疾病，糖尿病神經病變參考美國糖尿病協會立場聲明《糖尿病神經病變》［11］診斷，糖尿病視網膜病變參考國際眼病學會《糖尿病視網膜病變的國際臨床分級標準》［12］診斷，糖尿病腎臟病參考《糖尿病腎病防治專家共識（2014年版）》［13］診斷。選取同期兒科接診的體檢健康兒童50例為對照組，男29例、女21例，年齡1～12（9.17 ± 2.34）歲。兩組年齡、性別比較差異無統計學意義（P均>0.05）。本研究患兒監護人均知情并簽署同意書，并經醫院倫理委員會批準（2018-0214）。

1.2 血清FGF19、25（OH）D檢測 采集T1DM組入院時和對照組體檢時3 mL空腹靜脈血，3 000 r/min離心15 min（離心半徑8 cm），采用酶聯免疫吸附法檢測血清FGF19（上海江萊生物科技有限公司，貨號：1529140488）、25（OH）D（上海瓦蘭生物科技有限公司，貨號：ABE10164）。

1.3 糖代謝指標檢測 采集T1DM組入院時和對照組體檢時3 mL空腹靜脈血，3 000 r/min離心15 min（離心半徑8 cm）。取上層血清，采用全自動生化分析儀（美國庫爾特貝克曼，型號：AU680）檢測空腹血糖（FPG）和空腹胰島素（FINS）；全自動糖化血紅蛋白分析儀（深圳邁瑞醫療，型號：H50）檢測糖化血紅蛋白（HbA1c）；采用穩態模型評估IR指數（HOMA-IR）=FPG（mmol/L）×FINS（μU/mL）/22.5，HOMA-IR越高表示IR抵抗越嚴重［10］。

1.4 統計學方法 采用SPSS28.0統計軟件。計量資料符合正態分布以表示，比較采用t檢驗；不符合正態分布以M（P25，P75）表示，比較采用Z檢驗。計數資料以例（%）表示，比較采用χ2檢驗。T1DM患兒血清FGF19、25（OH）D水平與糖代謝指標的相關性采用Pearson/Spearman相關性分析；T1DM患兒并發MC的影響因素采用多因素Logistic回歸分析；血清FGF19、25（OH）D水平對T1DM患兒并發MC的預測價值采用受試者工作特征（ROC）曲線分析，曲線下面積（AUC）比較采用Hanley & McNeil檢驗。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 T1DM組與對照組血清FGF19、25（OH）D水平比較 T1DM組血清FGF19、25（OH）D水平低于對照組（P均<0.05）。見表1。

表1 T1DM組與對照組血清FGF19、25（OH）D水平比較

2.2 T1DM組與對照組糖代謝指標比較 T1DM組FPG、FINS、HbA1c、HOMA-IR高于對照組（P均<0.05）。見表2。

表2 T1DM組與對照組糖代謝指標比較（）

表2 T1DM組與對照組糖代謝指標比較（）

組別T1DM組對照組n 109 50 t P FPG（mmol/L）8.35 ± 2.45 3.66 ± 0.50 13.399<0.05 FINS（μU/mL）10.68 ± 3.50 7.33 ± 1.00 9.200<0.05 HbA1c（%）7.89 ± 1.70 4.57 ± 0.97 12.860<0.05 HOMA-IR 2.06 ± 0.40 0.73 ± 0.21 22.162<0.05

2.3 T1DM患兒血清FGF19、25（OH）D水平與糖代謝指標的相關性 Pearson/Spearman相關性分析顯示，T1DM患兒血清FGF19水平與FPG、FINS、HbA1c、HOMA-IR呈負相關（rs分別為-0.612、-0.605、-0.647、-0.790，P均<0.05）。血清25（OH）D水平與FPG、FINS、HbA1c、HOMA-IR呈負相關（r分別為-0.701、-0.694、-0.652、-0.797，P均<0.05）。

2.4 T1DM患兒并發MC的單因素分析 隨訪1年，109例T1DM患兒并發糖尿病視網膜病變17例、糖尿病腎臟病7例、糖尿病神經病變4例，MC發生率為25.69%（28/109）。MC者男17例、女11例，年齡（9.00 ± 2.43）歲。FPG為（9.63 ± 2.53）mmol/L，FINS為（12.34 ± 2.77）μU/mL，HbA1c為（8.97 ± 1.17）%，HOMA-IR為2.32 ± 0.37，FGF19為［23.87（9.32，43.15）］pg/mL，25（OH）D為（31.99 ± 15.41）nmol/L；非MC者男46例、女35例，年齡（8.96 ± 2.51）歲。FPG為（7.91 ± 2.27）mmol/L，FINS為（10.23 ±3.37）μU/mL，HbA1c為（7.51 ± 1.70）%，HOMA-IR為1.97 ± 0.37，FGF19為［47.61（31.78，66.59）］pg/mL，25（OH）D為（51.53 ± 17.18）nmol/L。MC者FPG、FINS、HbA1c、HOMA-IR高于非MC者，FGF19、25（OH）D低于非MC者（P均<0.05）。

2.5 T1DM患兒并發MC的多因素Logistic回歸分析 以FPG、FINS、HbA1c、HOMA-IR、FGF19、25（OH）D為自變量，是否并發MC（是為“1”；否為“0”）為因變量。多因素Logistic回歸分析顯示，HbA1c、HOMA-IR為T1DM患兒并發MC的獨立危險因素，FGF19、25（OH）D為獨立保護因素（P均<0.05）。見表3。

表3 T1DM患兒并發MC的多因素Logistic回歸分析

2.6 血清FGF19、25（OH）D水平對T1DM患兒并發MC的預測價值 ROC曲線分析顯示，血清FGF19和25（OH）D單獨與聯合預測T1DM患兒并發MC的AUC分別為0.773、0.771、0.874，FGF19聯合25（OH）D預測的AUC高于單獨檢測（Z分別為2.025、2.095，P均<0.05）。見表4。

表4 血清FGF19、25（OH）D水平對T1DM患兒并發MC的預測價值

3 討論

T1DM是遺傳易感個體在環境因素影響下，觸發機體啟動針對胰島的特異性自身反應，導致胰島β細胞自身免疫損傷而引起的器官特異性疾病，胰島β細胞隨著病程進展免疫破壞加重，逐漸喪失胰島素分泌能力，引起胰島素缺乏性糖代謝紊亂，最終導致胰島功能完全喪失［14］。糖尿病MC是影響T1DM患兒長期生存的重要原因，T1DM患兒由于年齡較小，血糖總體控制欠佳，MC發生率較高，增加再住院和死亡風險［15］。本研究109例T1DM患兒MC發生率為25.69%，與劉建麗等［16］報道的26.67%接近，提示T1DM患兒MC發生率較高。

目前研究認為，IR和炎癥反應是導致MC發生發展的重要機制。IR可引起糖代謝紊亂，持續高血糖可通過晚期糖基化終末產物途徑、Toll樣受體4等信號轉導通路等，單獨或共同作用導致細胞炎癥信號增強和炎癥因子水平升高，炎癥通過增加血視網膜屏障通透性和引起視網膜神經細胞結構、功能改變導致糖尿病視網膜病變［17］；炎癥通過損傷腎細胞和促進其凋亡導致糖尿病腎病［18］；炎癥通過直接損傷神經細胞或抑制神經軸突生長、促進細胞凋亡導致糖尿病神經病變［19］。FGF是近年新發現的一類脂肪因子，能通過信號跨膜蛋白Klotho基因家族作為輔助受體結合FGF受體，激活胞外信號調控機體生長、分化、發育及代謝等多種過程［20］。FGF19是FGF家族研究最多的成員之一，最初研究發現回腸細胞分泌的FGF19能進入門靜脈循環，作用于肝臟并抑制肝糖異生，提示FGF19參與糖代謝調節［21］。近年研究證實，FGF19在糖代謝中發揮重要保護作用，FGF19能通過酶促反應將β-Klotho與FGF受體1c、FGF受體2c和FGF受體4c結合，激活FGF受體或FGF受體/β-Klotho途徑，抑制胰島β細胞凋亡和提升胰島β細胞敏感性，進而發揮改善IR和糖代謝紊亂作用［7］。研究報道，腦內注射FGF19能通過制下丘腦-垂體-腎上腺軸改善T1DM大鼠糖代謝［22］。同時CHUNG等［23］研究報道，FGF19與2型糖尿病患者糖尿病視網膜病變有關。研究報道，FGF19與糖尿病腎病所致終末期腎病患者IR有關［24］。本研究結果顯示，T1DM患兒血清FGF19水平降低，與FPG、FINS、HbA1c、HOMA-IR呈負相關，說明血清FGF19水平降低與T1DM患兒糖代謝紊亂有關，分析原因可能與FGF19能抑制胰島β細胞凋亡和提升胰島β細胞敏感性有關［7］。

炎癥反應在IR中發揮重要作用，炎癥能通過抑制胰島素信號傳導和促進胰島β細胞凋亡導致IR［25］。VD是人體不可缺乏的維生素之一，不僅與鈣磷代謝功能有關，還參與調控免疫系統功能，足夠的VD能增強機體先天和適應性免疫系統，VD缺乏將導致免疫系統抑制，促進炎癥發生發展［26］。近年研究發現，VD不僅能通過抑制炎癥反應，改善胰島素信號傳導和減少胰島β細胞凋亡，還能直接激活骨骼肌中VD受體，刺激胰島素受體基因表達，增強胰島素敏感性［27］。WEE等［28］研究報道，VD缺乏可導致糖尿病大鼠微血管功能障礙，補充VD能改善微血管功能。LU等［29］研究報道，補充VD能通過抑制高葡萄糖誘導的活性氧/硫氧還蛋白相互作用蛋白/NOD樣受體熱蛋白結構域相關蛋白3炎癥小體通路，改善糖尿病視網膜病變大鼠視網膜血管通透性和降低視網膜毛細血管細胞凋亡。KARONOVA等［30］研究報道，高劑量VD補充能通過抑制炎癥反應改善糖尿病神經病變患者神經傳遞。VD在體內的作用與其代謝產物有關，25（OH）D是VD經肝細胞線粒體內25-羥化酶羥化轉變后形成的首個代謝產物，不僅相比VD更具生物學活性和作用，且更易流通和被檢測到［8］。本研究結果顯示，T1DM患兒血清25（OH）D水平降低，與FPG、FINS、HbA1c、HOMA-IR呈負相關，說明血清25（OH）D水平降低與T1DM患兒糖代謝紊亂有關，分析原因可能與25（OH）D能通過炎癥反應改善胰島β細胞功能和敏感性有關［27］。

本研究結果還顯示，FGF19和25（OH）D為T1DM患兒并發MC的獨立保護因素，說明血清FGF19和25（OH）D水平升高能降低T1DM患兒并發MC風險，分析原因可能是血清FGF19和25（OH）D水平升高能抑制糖代謝紊亂和炎癥反應，降低MC風險。同時結果亦提示FGF19和25（OH）D可能成為T1DM患兒并發MC的輔助預測指標，ROC曲線分析顯示，血清FGF19和25（OH）D水平分別為27.29 pg/mL、41 nmol/L時，預測T1DM患兒并發MC的AUC分別為0.773、0.771，FGF19聯合25（OH）D預測的AUC為0.874，較FGF19和25（OH）D單獨預測的AUC顯著增加，說明FGF19、25（OH）D有助于預測T1DM患兒并發MC，同時聯合檢查血清FGF19、25（OH）D水平能提升預測價值。

綜上所述，T1DM患兒血清FGF19、25（OH）D水平降低，與T1DM患兒糖代謝紊亂有關，是T1DM患兒并發MC的獨立影響因素，可能成為T1DM患兒并發MC的輔助預測指標，且FGF19、25（OH）D聯合能提升其預測價值。