伊立替康聯(lián)合紫杉醇治療鉑類耐藥型進(jìn)展期胃癌45例療效觀察

劉黎，李娜，李菲，楊帆，張匠，駱雯，田婕麗，簡(jiǎn)朔，冷嬌，劉雪梅

遂寧市中心醫(yī)院腫瘤中心一病區(qū)，四川遂寧629000

胃癌是起源于胃黏膜細(xì)胞的一種惡性腫瘤，多發(fā)于40～70歲男性人群；患者早期癥狀并不典型，確診時(shí)多數(shù)已處于中晚期失去手術(shù)指征，只能采用化療藥物進(jìn)行治療［1］。目前，臨床用于治療進(jìn)展期胃癌的化療藥物眾多，如順鉑、卡鉑、伊立替康等。但鉑類藥物治療胃癌易使患者產(chǎn)生耐藥性，從而導(dǎo)致治療失敗、增加腫瘤復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)［2］。伊立替康為半合成水溶性喜樹堿類衍生物，可抑制腫瘤細(xì)胞DNA復(fù)制和RNA合成，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡。既往研究將伊立替康與紫杉醇聯(lián)合應(yīng)用于復(fù)發(fā)及耐藥型上皮性卵巢癌、胰腺癌等惡性腫瘤的治療，顯示療效良好［3-4］，但二者聯(lián)合在鉑類耐藥型進(jìn)展期胃癌的應(yīng)用研究較少。本文采用前瞻性隨機(jī)對(duì)照方法觀察伊立替康聯(lián)合紫杉醇在鉑類耐藥型進(jìn)展期胃癌患者的應(yīng)用效果，以期為臨床用藥方案的優(yōu)化提供指導(dǎo)。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2020年2月—2022年2月本院收治胃癌患者94例，男55例，女39例，年齡56～68歲。病理分型：腺癌55例，印戒細(xì)胞癌16例，腺鱗癌23例；腫瘤發(fā)生部位：胃竇44例，胃體20例，賁門30例；轉(zhuǎn)移臟器：腹膜25例，腹腔盆腔淋巴結(jié)27例，肝臟29例，其他13例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《內(nèi)科學(xué)（第9版）》中胃癌的診斷標(biāo)準(zhǔn)［5］，且經(jīng)病理學(xué)檢查確診；②臨床分期為Ⅳ期且無手術(shù)指征；③既往接受以順鉑或卡鉑為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療且緩解期<6個(gè)月；④認(rèn)知功能正常，可配合本研究；⑤預(yù)計(jì)生存期>3個(gè)月。排除標(biāo)準(zhǔn)：①存在化療禁忌；②合并其他系統(tǒng)原發(fā)性惡性腫瘤；③合并精神類疾病；④既往接受過其他非鉑類抗腫瘤治療；⑤合并心肝肺腎嚴(yán)重病變；⑥合并嚴(yán)重感染性疾病、合并凝血功能障礙。剔除及脫落標(biāo)準(zhǔn)：①治療期間病死者；②違反既定治療方案者；③正在參與其他臨床實(shí)驗(yàn)者；④未完成研究中指標(biāo)評(píng)估者；⑤治療期間發(fā)生嚴(yán)重毒副反應(yīng)，被迫中斷治療者；⑥主動(dòng)退出本研究患者。94例采用隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組和觀察組各47例；兩組性別、年齡、病理分型、腫瘤發(fā)生部位、轉(zhuǎn)移臟器等資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均>0.05）。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)后實(shí)施（倫理批號(hào)：KYLLKS20230090），患者或家屬對(duì)治療方案知情同意。

1.2 治療方法 對(duì)照組采用伊立替康聯(lián)合氟尿嘧啶化療。具體方案為：靜脈滴注鹽酸伊立替康注射液（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20040711，規(guī)格：100 mg）180 mg/m2+亞葉酸鈣注射液（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20000584，規(guī)格：0.1 g）400 mg/m2+氟尿嘧啶注射液（上海旭東海普藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H31020593，規(guī)格：0.25 g）400 mg/m2；每個(gè)化療周期第1天用，3周為1個(gè)周期，共治療3個(gè)周期。觀察組采用伊立替康聯(lián)合紫杉醇化療。具體方案為：靜脈滴注伊立替康注射液165 mg/m2+紫杉醇注射液（哈藥集團(tuán)生物工程有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20059962，規(guī)格：30 mg）135 mg/m2；每個(gè)化療周期第1天用，3周為1個(gè)周期，共治療3個(gè)周期。兩組患者化療期間給予常規(guī)對(duì)癥治療及止吐處理。

1.3 血清腫瘤標(biāo)志物檢測(cè) 治療前、治療3個(gè)周期結(jié)束時(shí)抽取患者清晨空腹?fàn)顟B(tài)下外周肘靜脈血10 mL，靜置1 h后離心，轉(zhuǎn)速3 000 r/min，離心半徑10 cm。離心10 min后分離血清，采用化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)血清糖類抗原724（CA724）、糖類抗原125（CA125）、糖類抗原199（CA199）水平。試劑盒由上海酶聯(lián)生物科技有限公司提供，操作過程嚴(yán)格按照試劑盒說明書進(jìn)行。

1.4 近期臨床療效判定 治療3個(gè)周期后進(jìn)行近期療效判定，根據(jù)實(shí)體瘤療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)［6］分為完全緩解、部分緩解、疾病穩(wěn)定和疾病進(jìn)展。完全緩解：病灶完全消失、臨床癥狀消失且持續(xù)時(shí)間≥4周；部分緩解：腫瘤最大徑與垂直徑乘積減少>50%且持續(xù)時(shí)間≥4周；疾病穩(wěn)定：腫瘤最大徑與垂直徑乘積增大<25%或減小<50%，無新病灶；疾病進(jìn)展：腫瘤最大徑與垂直徑乘積增加>25%，或出現(xiàn)新的腫瘤病灶。總緩解率=（完全緩解+部分緩解）/總例數(shù)×100%。

1.5 不良反應(yīng)及預(yù)后情況觀察 根據(jù)世界衛(wèi)生組織制定的化療藥物不良反應(yīng)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)［7］進(jìn)行評(píng)價(jià)，將血液系統(tǒng)和消化系統(tǒng)的不良反應(yīng)按照嚴(yán)重程度分為0～Ⅳ度，比較兩組化療期間不良反應(yīng)嚴(yán)重程度。治療結(jié)束后對(duì)患者進(jìn)行為期1年的跟蹤隨訪，以腫瘤復(fù)發(fā)或病死作為隨訪終點(diǎn)事件，比較兩組隨訪期間腫瘤復(fù)發(fā)率和生存率。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS25.0統(tǒng)計(jì)軟件處理數(shù)據(jù)。計(jì)量資料均接受正態(tài)性檢驗(yàn)，呈正態(tài)分布以表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用配對(duì)樣本t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以例數(shù)或百分比表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；等級(jí)資料采用秩和檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

治療及隨訪期間，對(duì)照組1例病死、1例主動(dòng)退出研究，觀察組2例病死，最終對(duì)照組和觀察組各有45例患者納入本研究。

2.1 兩組治療前后血清腫瘤標(biāo)志物變化 與治療前比較，兩組治療3個(gè)周期后血清CA724、CA125、CA199水平均降低（P均<0.05）；治療3個(gè)周期比較，兩組血清CA724、CA125、CA199水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均>0.05）。見表1。

表1 兩組治療前后腫瘤標(biāo)志物水平比較（）

表1 兩組治療前后腫瘤標(biāo)志物水平比較（）

注：與同組治療前比較，*P<0.05。

組別 n觀察組 45對(duì)照組 45治療3個(gè)周期38.52 ± 5.92*40.55 ± 5.86*1.633 0.106 CA724（μg/L）治療前36.85 ± 3.76 37.02 ± 3.82 0.213 0.832治療3個(gè)周期16.83 ± 2.67*17.91 ± 2.57*1.951 0.054 CA125（U/mL）治療前50.26 ± 12.33 49.85 ± 12.08 0.163 0.871治療3個(gè)周期22.58 ± 7.60*23.66 ± 7.42*0.682 0.497 t P CA199（kU/L）治療前64.76 ± 7.56 64.02 ± 7.63 0.468 0.641

2.2 兩組臨床近期療效 治療3個(gè)周期，兩組疾病總緩解率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見表2。

表2 兩組臨床近期療效比較［例（%）］

2.3 消化系統(tǒng)和血液系統(tǒng)不良反應(yīng)分級(jí) 化療期間，觀察組白細(xì)胞減少、血小板減少及血紅蛋白減少程度較對(duì)照組減輕，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均<0.05）；兩組惡心嘔吐、腹瀉程度比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均>0.05）。見表3、表4。

表3 兩組血液系統(tǒng)不良反應(yīng)分級(jí)比較［例（%）］

表4 兩組消化系統(tǒng)不良反應(yīng)分級(jí)比較［例（%）］

2.4 預(yù)后情況 隨訪1年，觀察組復(fù)發(fā)2例（復(fù)發(fā)率4.44%）、死亡2例（生存率95.56%）；對(duì)照組復(fù)發(fā)4例（復(fù)發(fā)率8.98%）、死亡8例（生存率82.22%）。觀察組生存率高于對(duì)照組（P<0.05），兩組疾病復(fù)發(fā)率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。

3 討論

胃癌早期癥狀隱匿，多數(shù)患者確診時(shí)已屬晚期。盡管給予奧沙利鉑、順鉑等藥物治療后多數(shù)患者緩解率較高，但部分患者由于對(duì)鉑類藥物產(chǎn)生耐藥性，治療效果并不理想［8］。因此，對(duì)于鉑類耐藥的進(jìn)展期胃癌患者而言，尋找非鉑類藥物的聯(lián)合治療方案顯得尤為重要。目前，臨床推薦將伊立替康聯(lián)合氟尿嘧啶、亞葉酸治療鉑類耐藥型進(jìn)展期胃癌，但該方案常誘發(fā)血小板降低、白細(xì)胞減少等毒性反應(yīng)，影響患者血液系統(tǒng)功能［9-10］。國(guó)外研究指出，伊立替康聯(lián)合紫杉醇治療晚期胃癌有良好療效，同時(shí)對(duì)患者血液系統(tǒng)影響輕微［11-12］。但國(guó)內(nèi)關(guān)于伊立替康聯(lián)合紫杉醇治療晚期胃癌的研究較少，其臨床療效及不良反應(yīng)發(fā)生情況尚無明確定論。

紫杉醇屬于抗微管類抗腫瘤藥。微管是真核細(xì)胞的重要組成成分，主要由微管蛋白二聚體形成，正常情況下微管和微管蛋白二聚體之間存在動(dòng)態(tài)平衡［13］。紫杉醇可打破微管和微管蛋白二聚體之間的動(dòng)態(tài)平衡，促進(jìn)微管蛋白聚合并防止其解聚；這些作用會(huì)導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞在進(jìn)行有絲分裂時(shí)無法合成紡錘體和紡錘絲，最終阻斷腫瘤細(xì)胞分化促使其凋亡，發(fā)揮抗腫瘤作用［14-15］。伊立替康是一種無活性的前體藥物，經(jīng)血液進(jìn)入人體后可特異性的作用于拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ，使DNA單鏈斷裂，雙鏈結(jié)構(gòu)解旋，進(jìn)而發(fā)揮細(xì)胞毒性作用，抑制腫瘤細(xì)胞增殖［16-17］。血清CA724是一種非特異性腫瘤標(biāo)志物，可用于消化道惡性腫瘤的診斷中。血清CA125是一種不均一的黏蛋白樣糖蛋白，在多種惡性腫瘤中均有較高的陽(yáng)性表達(dá)。血清CA199是消化道系統(tǒng)較為敏感的腫瘤標(biāo)志物，常用于胃癌、肝癌、結(jié)腸癌等惡性腫瘤的療效監(jiān)測(cè)中。臨床研究證實(shí)，血清CA724、CA125、CA199在正常機(jī)體中表達(dá)水平極低，但隨著胃癌患者臨床分期和病情嚴(yán)重程度的增加，以上標(biāo)志物血清水平不斷升高［18-19］。本研究結(jié)果表明，治療3個(gè)周期與治療前比較，兩組患者血清CA724、CA125、CA199水平均降低；治療3個(gè)周期兩組患者血清CA724、CA125、CA199水平以及疾病總緩解率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。表明伊立替康聯(lián)合紫杉醇治療鉑類耐藥型進(jìn)展期胃癌可獲得與傳統(tǒng)化療方案同等的近期臨床療效。

本研究觀察了伊立替康聯(lián)合氟尿嘧啶、亞葉酸治療與伊立替康聯(lián)合紫杉醇治療患者消化系統(tǒng)、血液系統(tǒng)不良反應(yīng)發(fā)生情況，發(fā)現(xiàn)伊立替康聯(lián)合紫杉醇可明顯減輕鉑類耐藥型進(jìn)展期胃癌患者血液不良反應(yīng)。氟尿嘧啶在治療期間會(huì)侵犯血細(xì)胞生成系統(tǒng)，引發(fā)骨髓抑制，進(jìn)而引起白細(xì)胞減少、血小板降低等一系列血液毒性反應(yīng)。亞葉酸能增強(qiáng)氟尿嘧啶的抗腫瘤療效，但也會(huì)加劇氟尿嘧啶的毒性作用，可導(dǎo)致患者血液毒性反應(yīng)分級(jí)增加。而紫杉醇對(duì)血液系統(tǒng)的影響主要表現(xiàn)在中性粒細(xì)胞減少，但在正常劑量范圍內(nèi)多數(shù)患者停藥后可很快恢復(fù)正常。有研究者觀察伊立替康聯(lián)合替吉奧與紫杉醇聯(lián)合替吉奧治療晚期胃癌的安全性，發(fā)現(xiàn)上述兩種聯(lián)合用藥方案引起的血液系統(tǒng)毒性反應(yīng)多為Ⅰ～Ⅱ度［20］。張慧君等［21］將伊立替康、紫杉醇應(yīng)用于中晚期宮頸癌的治療中，發(fā)現(xiàn)該方案不僅臨床有效率高，還兼具患者不良反應(yīng)少、遠(yuǎn)期生存率高等優(yōu)點(diǎn)。本研究對(duì)兩組隨訪1年發(fā)現(xiàn)，伊立替康聯(lián)合紫杉醇可顯著提高鉑類耐藥型進(jìn)展期胃癌患者生存率，推測(cè)可能與伊立替康聯(lián)合紫杉醇治療可減輕患者血液系統(tǒng)不良反應(yīng)從而提高患者化療耐受性有關(guān)。

綜上所述，伊立替康聯(lián)合紫杉醇治療鉑類耐藥型進(jìn)展期胃癌可獲得與傳統(tǒng)化療方案同等的療效，并可減輕血液毒性反應(yīng)、提高患者生存率。但是，本研究納入病例數(shù)較少且隨訪時(shí)間短，該方案治療鉑類耐藥型進(jìn)展期胃癌的確切療效及血液系統(tǒng)病不良反應(yīng)程度還需要后續(xù)研究進(jìn)一步觀察。