影響非小細胞肺癌非單發腦轉移患者立體定向放療效果的因素

王天昶，張永彤，李小龍，吳磊，王鋒剛，戴震，馮杏

陜西省腫瘤醫院放療一病區，西安710061

腦轉移對晚期非小細胞肺癌患者生存影響大，且影響患者生活質量。放療是腦轉移的重要治療手段，既往受制于放療技術，對于腦轉移多采用全腦放療的方式，但其療效不甚滿意，且伴有明顯的神經認知功能障礙。近年來，隨著放療技術的發展，立體定向放療在臨床使用中日益廣泛，對于單發腦轉移灶，立體定向外科放療（SRS）已成為包括CSCO指南、NCCN指南在內多種診療指南推薦的標準放療方式。最近研究證明，對于非單發腦轉移患者立體定向放療同樣是可供選擇的放療方式。但影響非小細胞肺癌非單發腦轉移患者立體定向放療效果的因素目前尚不確定。2022年6月—8月，我們回顧性分析接受立體定向放療非小細胞肺癌非單發腦轉移瘤患者的臨床資料，探討影響其療效的因素。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取陜西省腫瘤醫院2015年6月—2020年6月收治的52例非小細胞肺癌非單發腦轉移并接受腦轉移灶立體定向放療的患者。入選標準：有病理結果支持診斷的非小細胞肺癌；確診腦轉移時KPS評分≥60分；接受腦部立體定向放療后生存時間≥1個月；頭顱MR或CT證實腦部有不少于1個腦轉移灶；腦轉移灶與腦干距離≥5 mm；無急性出血或梗死；立體定向放療前后未進行全腦放療。52例患者中，男31例、女21例，中位年齡59歲。腺癌39例、鱗癌11例、腺鱗癌2例。腦轉移灶數量為2～8個，中位數量為3個。患者腦轉移灶總體積為5.6～68.4 cm3，中位體積為13.8 cm3。本研究通過醫院倫理委員會批準（［2021］第94號），患者或其家屬知情并簽署同意書。

1.2 放療方法 患者均接受立體定向放療，平靜狀態下使用西門子大孔徑CT模擬定位機進行增強掃描定位（延遲時間90 s，層厚3 mm），圖像傳輸至Eclips計劃系統，參照診斷CT、MR及定位CT影像勾畫GTV及周邊重要器官，GTV外擴3 mm作為PTV，要求95%等劑量曲線包繞靶體積，靶區總劑量為18～50 Gy，單次劑量為10～24 Gy，分割次數為1～5次，使用瓦里安TRUEBEAM直線加速器，6MV-X線FFF模式下實施放療。放療后及放療期間均接受不少于3 d的甘露醇和糖皮質激素脫水降顱壓治療。

1.3 觀察指標及評價標準 短期療效評價采用WHO實體瘤療效評價標準（RECIST 1.1標準），以放療結束后28～35 d內首次復查MR或CT影像作為評價資料，將腦轉移灶治療效果區分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、疾病穩定（SD）、疾病進展（PD）四大類，CR代表病灶完全消失，持續4周以上；PR代表病灶長徑總和縮小≥30%；SD代表病灶長徑縮小但未達PR或增加未達PD；PD代表病灶長徑總和增加≥20%或發現新病灶；其中客觀有效率（ORR）=（CR+PR）/總人數×100%，疾病控制率（DCR）=（CR+PR+SD）/總人數×100%。隨訪時間2年，放療后長期療效評價指標為顱內病灶無進展時間（iPFS）及總生存時間（OS）。

1.4 統計學方法 采用SPSS20.0統計軟件。計量資料符合正態分布以表示，比較采用t檢驗；計數資料以頻數和率（%）表示，比較采用χ2檢驗。ORR和DCR的影響因素分析中，單因素分析采用χ2檢驗，多因素分析采用Logistic回歸模型；iPFS及OS的影響因素分析中，單因素采用Log-rank法，多因素分析采用Cox等比例風險模型。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 不同臨床特征患者短期療效指標及長期療效指標比較 見表1。

表1 不同臨床特征患者短期療效及長期療效指標比較

2.2 放療患者短期療效的影響因素 多因素Logistic分析結果顯示，ORR的獨立影響因素主要有GPA評分、是否靶向治療、轉移灶最大直徑、轉移灶總體積、瘤周水腫帶直徑（P均<0.05），見表2；DCR的獨立影響因素僅有轉移灶總體積（P<0.05），見表3。

表2 ORR的Logistic多元回歸分析結果

表3 DCR的Logistic多元回歸分析結果

2.3 放療患者長期療效的影響因素 多因素Cox分析結果顯示，iPFS的獨立影響因素主要有顱外病灶控制情況、原發灶控制情況、是否靶向治療、GPA評分、轉移灶最大徑、轉移灶總體積（P均<0.05），見表4；OS的獨立影響因素主要有顱外病灶控制情況、是否靶向治療、GPA評分、轉移灶最大徑、轉移灶總體積（P均<0.05），見表5。

表4 iPFS的Cox多因素分析

表5 OS的Cox多因素分析

3 討論

目前，立體定向放療已成為非小細胞肺癌單發腦轉移的標準治療方式［1］。但對于非單發腦轉移，尤其是超過3個轉移灶的非小細胞肺癌腦轉移，目前并無標準推薦。既往全腦放療（WBRT）及WBRT聯合轉移灶同步加量的調強放療是非單發腦轉移使用最多的放療技術。近年研究證明，立體定向放療在部分多發腦轉移患者的治療中同樣具備良好的療效和安全性［2-3］。但非小細胞肺癌非單發腦轉移立體定向放療后的療效及預后影響因素，目前并不十分明確。

本研究將非單發腦轉移立體定向放療療效分為短期療效與長期療效兩個方面分別進行評價，分析相關影響因素。在對短期療效指標ORR的分析中，我們發現對ORR有獨立影響的因素主要有是否接受靶向治療、GPA評分、轉移灶最大徑、轉移灶總體積及瘤周水腫帶直徑。而DCR的獨立影響因素僅有轉移灶總體積。上述結果提示，對于腦轉移灶短期控制，病灶總體積是最主要的影響因素，而患者一般狀況、全身腫瘤控制情況等因素影響較為有限，但如果患者一般狀況較好、腫瘤負荷較低或同時聯合其他藥物治療時，可能對放療后轉移灶的縮小有更大幫助。這一點與BHATNAGAR等［4］研究結果一致，其在對4～18個腦轉移瘤接受立體定向放療的患者進行療效觀察發現，總轉移灶體積的增加和較差的局部控制之間存在明顯相關性，但遺憾的是并未確定影響局部控制的體積閾值。

在對iPFS這一長期療效評價指標進行分析時發現，除了上述腦轉移灶特征因素之外，顱外病灶控制情況和原發灶控制情況，對顱內病灶控制亦具有顯著影響。而最終對生存時間的分析中我們發現，原發灶的控制并不是獨立影響因素，而顱外病灶的控制可能對生存有直接影響，提示腦轉移灶的放療要使患者生存獲益，單純原發灶的控制不能滿足要求，而是要求整個顱外病變均處在穩定狀態。研究發現，患者的臨床情況、有無顱外轉移、腦轉移瘤的大小、組織學或轉移灶的數目是影響預后的最重要因素［5-7］。而本研究中，轉移灶的數目、基因突變狀態、KPS評分等，似乎對短期療效指標或長期療效指標均未產生影響。分析原因可能是隨著放療技術進步，多靶點放療從TPS系統的計劃制定到加速器的放療實施，相關技術均已發展成熟，顱內轉移灶數目多少對放療實施影響較小，而對放療實施影響更多的還是轉移灶總體積，這提示我們在腦轉移灶放療原則制定中，既往以轉移灶數目決定放療方式的策略可能需要逐步改變為以轉移灶體積為主要參考依據；EGFR突變狀態不是獨立影響因素，可能系入組病例中有部分患者在初診時為EGFR敏感突變狀態，但在后續靶向治療中出現病情進展或不良反應無法耐受，但未進一步復查基因突變狀態。本研究發現，在放療同時接受靶向治療的患者無論在局部控制還是在長期生存方面仍有獲益。

本研究中，并未將放療劑量作為可能的影響因素進行分析，而以分割次數作為替代，這樣做的主要原因是，目前對不同劑量分割方案中放療劑量的比較多通過LQ模型換算為等效生物劑量（BED）來進行，而立體定向放療，尤其是立體定向外科中單次分割模式等效生物劑量的可靠性一直備受爭議［8-10］。且在WIGGENRAAD等［11］的系統綜述中報道，在幾乎所有的研究系列中，6個月的局部控制率（LC）為80%，與處方劑量無關。同樣在本研究中，即便以分割次數作為療效的可能影響因素進行分析，除在iPFS這一指標的單因素分析中發現有統計學差異之外，在其他所有單因素和多因素分析中均未發現區別。筆者認為，這并不能證明放療劑量對于腦轉移灶立體定向放療的療效沒有影響，而是提示目前我們臨床常用的立體定向放療劑量分割模式的生物等效劑量超過了某一閾值，在該閾值范圍內放療劑量對療效影響有限，但這一觀點尚需進一步臨床研究去證實。

綜上所述，影響ORR的因素主要有是否接受靶向治療、GPA評分、轉移灶最大徑、轉移灶總體積及瘤周水腫帶直徑，而對iPFS有影響的因素主要是顱外病灶控制情況、原發灶控制情況、是否靶向治療、GPA評分、轉移灶最大徑、轉移灶總體積，而最終影響OS的因素主要是顱外病灶控制情況、是否靶向治療、GPA評分、轉移灶最大徑、轉移灶總體積。本研究不足之處是由于回顧分析時資料缺失較多，立體定向放療不良反應情況，尤其是晚期不良反應放射性腦壞死的發生情況未能進行客觀評價。入組病例數有限，可能存在統計偏倚，尚需前瞻性大規模臨床研究進一步證實。另外，隨著內科治療藥物在非小細胞肺癌治療中的快速進展，包括腦轉移在內的晚期非小細胞肺癌患者生存期大幅延長，在合并藥物治療尤其是免疫治療的情況下，腦轉移立體定向放療如何更好地與內科治療聯合，是進一步探索方向。