雙歧桿菌三聯活菌聯合熊去氧膽酸對乙肝肝硬化患者腸道屏障功能及血清內毒素的影響

田鍇，陳蕾，林忠杰

（1.煙臺市福山區人民醫院消化內科，山東煙臺 265500；2.青島大學附屬煙臺毓璜頂醫院麻醉科，山東煙臺 264099）

乙肝肝硬化是以肝臟損害為主要病理改變的慢性進行性肝病,其發病與營養不良、病毒性肝炎等有關[1]。 乙肝肝硬化可引起不同程度的腸道微生態平衡紊亂、內毒素血癥,持續內毒素刺激易引起細胞因子級聯反應,導致持續性的肝功能損害[2]。 目前,臨床主要采用藥物治療乙肝肝硬化, 以熊去氧膽酸較為常用,該藥能改善膽汁淤積,保護肝臟細胞,避免肝臟持續受損。 但部分患者單一用藥治療的效果有限,為進一步加快癥狀緩解,增強療效,臨床還應聯合其他藥物。雙歧桿菌三聯活菌是一種有腸道調節作用的微生態制劑,并能恢復腸道黏膜屏障功能,抑制炎性細胞因子入血,延緩病情進展[3]。基于此,本研究選取2020年5 月—2022 年6 月煙臺市福山區人民醫院收治的86 例乙肝肝硬化患者為對象,通過隨機分組,探究雙歧桿菌三聯活菌聯合熊去氧膽酸的治療效果。 報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取煙臺市福山區人民醫院收治的86 例乙肝肝硬化患者為研究對象, 按隨機數字表法分為兩組,每組43 例。觀察組男24 例,女19 例；年齡36~59 歲,平均年齡（46.13±4.88）歲；病程3~16 年,平均病程（10.73±2.11）年；肝功能分級：A 級15 例,B 級12 例,C 級16 例。對照組男25 例,女18 例；年齡35~59 歲,平均年齡（45.93±4.71）歲；病程4~17 年,平均病程（11.11±2.52）年；肝功能分級：A 級16 例,B 級13 例,C 級14 例。兩組患者的各項一般資料比較,組間差異無統計學意義（P>0.05）。本研究經：醫學倫理委員會審核通過。

1.2 入選標準

納入標準： 乙肝符合《慢性乙型肝炎防治指南（2015 年版）》[4]中的相關診斷標準；肝硬化符合《肝硬化中醫學結合診治方案》[5]中的相關診斷標準；肝功能酶譜異常；血清內毒素檢測陽性；患者及家屬均簽訂知情同意書。 排除標準：患有慢性腸炎者；存在肝、腎器官功能障礙者；合并其他肝炎病毒感染者；確診為酒精性損害、代謝性肝病者；對本研究所用藥物過敏者。

1.3 方法

對照組采用熊去氧膽酸治療。給予患者熊去氧膽酸膠囊（成都奧邦藥業有限公司/成都賽璟生物醫藥科技有限公司,國藥準字H20223618,規格：250 mg/粒）口服,250 mg/次,3 次/d。觀察組在此基礎上采用雙歧桿菌三聯活菌治療。給予患者雙歧桿菌三聯活菌腸溶膠囊（晉城海斯制藥有限公司,國藥準字S19993065,規格：210 mg/粒）口服,3 粒/次,3 次/d。兩組患者均持續治療1 個月,

1.4 觀察指標

（1）臨床療效：顯效：治療后癥狀體征明顯減輕,肝功能指標有兩項改善；有效：治療后癥狀有所減輕,肝功能指標有一項改善；無效：治療后癥狀無變化,甚至加重,肝功能指標無變化。 總有效率=顯效率+有效率。 （2）腸道屏障功能：治療前后,抽取患者空腹肘靜脈血3 mL,以多功能酶標儀測定血漿D-乳酸、二胺氧化酶水平。 （3）血清內毒素：治療前后,以酶聯免疫吸附法測定患者內毒素水平。 （4）炎癥因子：治療前后,測定患者的白細胞介素-6（IL-6）、白細胞介素-1β（IL-1β）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）水平。 （5）肝功能指標：治療前后,以自動分析儀檢測患者的谷草轉氨酶（AST）、谷丙轉氨酶（ALT）水平。（6）不良反應：包括消化道出血、腹痛、便秘等。

1.5 統計方法

采用SPSS 20.0 統計學軟件進行數據分析。 臨床療效等計數資料用[n（%）]表示,采用χ2檢驗；血漿D-乳酸水平等計量資料用（±s）表示,采用t檢驗。P<0.05 為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 兩組臨床療效比較

觀察組的治療總有效率高于對照組,差異有統計學意義（P<0.05）。 見表1。

表1 兩組臨床療效比較[n(%)]

2.2 兩組腸道屏障功能指標、血清內毒素水平比較

治療前,兩組的各項腸道屏障功能指標及血清內毒素水平比較,組間差異無統計學意義（P>0.05）；治療后,兩組的血漿D-乳酸、二胺氧化酶、血清內毒素水平均低于治療前,且觀察組各指標水平均低于對照組,組間差異有統計學意義（P<0.05）。 見表2。

表2 兩組腸道屏障功能指標、血清內毒素水平比較（±s）

表2 兩組腸道屏障功能指標、血清內毒素水平比較（±s）

注：與同組治療前比較,aP<0.05

?

2.3 兩組炎癥因子指標水平比較

治療前, 兩組的各項炎癥因子指標水平比較,組間差異無統計學意義（P>0.05）；治療后,兩組的IL-6、IL-1β、TNF-α 水平均低于治療前,且觀察組各指標水平均低于對照組,組間差異有統計學意義（P<0.05）。見表3。

表3 兩組炎癥因子指標水平比較（±s）

表3 兩組炎癥因子指標水平比較（±s）

注：與同組治療前比較,aP<0.05

?

2.4 兩組肝功能指標水平比較

治療前,兩組的各項肝功能指標水平比較,組間差異無統計學意義（P>0.05）；治療后,兩組的AST、ALT 水平均低于治療前,且觀察組各指標水平均低于對照組,組間差異有統計學意義（P<0.05）。 見表4。

表4 兩組肝功能指標比較[（±s），U/L]

表4 兩組肝功能指標比較[（±s），U/L]

注：與同組治療前比較,aP<0.05

?

2.5 兩組不良反應發生率比較

對照組出現1 例腹痛、1 例便秘, 不良反應發生率為4.65%（2/43）；觀察組出現2 例腹痛、1 例消化道出血,不良反應發生率為6.97%（3/43）。 兩組的不良反應發生率比較, 差異無統計學意義（χ2=0.000,P=1.000）。

3 討 論

乙肝肝硬化會降低腸道抵抗力,引起腸道菌群紊亂,同時因細菌過度繁殖,使得腸道內毒素含量上升,導致腸道黏膜屏障功能損傷,長此以往會進一步損害肝臟功能[6]。隨著乙肝肝硬化病情的持續進展,肝臟的內毒素清除能力不斷下降,如不及時治療,會增加肝衰竭、腹水、內毒素血癥等并發癥的發生風險,對患者生命安全造成嚴重威脅[7]。

臨床研究指出, 乙肝肝硬化患者多伴有肝內淤膽,而大量膽汁堆積會造成肝細胞損傷,因此減少膽汁分泌、抑制細胞凋亡是治療的關鍵[8]。 熊去氧膽酸是臨床治療膽道或膽囊膽管疾病的常用藥物,可抑制膽固醇在腸道中的再吸收,減少膽汁分泌,進而減少膽汁淤積,抑制細胞凋亡,減輕肝細胞損傷,改善肝功能[9]。 但熊去氧膽酸對于腸道屏障功能的改善作用不明顯,臨床應考慮聯合用藥以增強療效。 血漿D-乳酸、二胺氧化酶表達水平越高,提示腸道黏膜屏障損傷越嚴重。 炎癥因子在乙肝肝硬化的發展中具有重要作用,IL-1β 能促使肝細胞合成急性蛋白,IL-6、NF-α則能激活T 細胞等分化吞噬功能,加重肝細胞炎癥反應。 本研究結果顯示,觀察組治療后的總有效率高于對照組,血漿D-乳酸、二胺氧化酶、血清內毒素、IL-6、IL-1β、TNF-α 水平均低于對照組, 組間差異有統計學意義（P<0.05）；兩組的不良反應發生率比較,差異無統計學意義（P>0.05）。這表明雙歧桿菌三聯活菌聯合熊去氧膽酸能增強乙肝肝硬化的治療效果,降低患者炎癥水平,改善其腸道黏膜屏障功能,減少血清內毒素,利于肝功能恢復,且不良反應較少。雙歧桿菌三聯活菌能調節腸道功能, 增加腸道中的有益菌,減少有害菌,增強腸道免疫力。 雙歧桿菌三聯活菌進入腸道后,可通過磷壁酸與腸道黏膜上皮細胞結合產生菌群,在腸道黏膜的表面形成生物屏障,發揮腸道黏膜保護作用,阻斷致病菌侵入,抑制有害菌產生內毒素,降低血清內毒素水平,減少IL-1β、TNF-α 等細胞因子的釋放,減輕炎癥反應,避免肝功能持續受損[10]。 雙歧桿菌三聯活菌、 熊去氧膽酸聯合使用可協同增效,降低乙肝肝硬化患者的炎癥反應,促進其腸道黏膜屏障功能恢復,減少血清內毒素釋放,加快病情恢復,安全可靠。

綜上所述,雙歧桿菌三聯活菌聯合熊去氧膽酸用于乙肝肝硬化患者中,可提高治療效果,改善腸道黏膜屏障功能,降低炎癥因子、血清內毒素水平,延緩病情進展,改善肝功能,安全性高,值得臨床推廣使用。