中藥治療糖尿病便秘療效和安全性的Meta分析

梁爭艷 王冬博 戚魯穎 陳立勇

近年來我國成人糖尿病發生率持續上升,已高達11.9%,糖尿病已成為我國主要的衛生保健問題[1]。糖尿病患者常伴有胃腸功能紊亂,便秘是糖尿病患者常見的胃腸道癥狀,有研究報道,糖尿病患者便秘發生率高達30%～76%[2]。便秘嚴重影響了糖尿病患者的身心健康和生活質量[3]。糖尿病患者便秘機制尚不明確,眾多研究顯示,糖尿病患者便秘與心理、飲食、通便藥物應用、腸道菌群和自主神經病變等因素有關[4,5]。臨床上許多導瀉藥或促胃腸動力藥等廣泛應用于糖尿病便秘患者,但西藥不僅不良反應大且容易引起水、電解質紊亂和腸道黏膜敏感度下降,遠期效果不好,停藥后易反復。中醫對糖尿病腸功能紊亂的治療歷史悠久,經驗豐富,根據不同人的體質及證候特點施藥,采用不同的辨證論治的方法標本兼治,中藥治療糖尿病便秘療效顯著[6]。但目前中醫治療和西醫治療糖尿病便秘的療效尚無統一定論,且中藥治療的安全性也有待于評估。因此,本研究遵循循證醫學的原則,采用Meta分析的方法,對中藥治療糖尿病便秘的療效和安全性進行綜合評價,旨在為相關人群治療糖尿病便秘提供參考。

資料與方法

1.研究類型和研究對象:選擇中藥治療糖尿病便秘的隨機對照試驗(randomized controlled trial, RCT)進行研究。研究對象為臨床上被確診為糖尿病合并功能性便秘的患者。

2.文獻檢索:利用計算機檢索PubMed、Embase、Cochrane Library、中國知網、萬方數據知識服務平臺、維普網、CBM等數據庫;根據選定檢索詞,運用通配符、邏輯符等制定檢索方式。語種為中文和英文。中文檢索詞:糖尿病、便秘、中藥、中醫、中草藥、中醫藥;英文檢索詞:Diabetes Mellitus、Glycuresis、Diabetic、Constipation、Dyschezia、Traditional Chinese Medicine、Chinese Medicine、Chinese Herb、Chinese Herbal Drugs。

3.納入與排除標準:(1)納入標準:明確描述基線特征一致的RCT。中藥組治療方法為中藥治療,包括內服中藥方劑或中藥貼敷;對照組治療方法為西藥治療或安慰劑治療。結局指標至少包括以下一種:有效率、不良反應發生率、復發率、空腹血糖(fasting plasma glucose,FPG)、餐后2h血糖(2-hours postprandial glucose,2hPG)、排便難度評分、排便性狀評分、排便時間評分。(2)排除標準:①非RCT;②無法獲取全文的文獻;③綜述、系統評價、動物實驗、會議摘要、病例報告;④重復發表及數據不全的文獻;⑤伴腸道器質性病變或其他疾病引發的便秘。

4.文獻篩選、數據提取及質量評價:搜索到的所有文獻由兩名研究者分別進行篩選和數據提取,利用EndNote軟件查重并剔除不符合納入標準的文獻,意見不統一時與第3名研究者商議。提取內容包括:基本信息(第一作者、發表年份、基線情況、樣本量),治療信息(干預措施、療程),結局指標(總有效率、不良事件發生率、復發率、FPG、2hPG、排便難度評分、排便性狀評分、排便時間評分)。采取Cochrane質量評價量表對納入文獻進行質量評價。

5.統計學方法:應用Revman5.4.1軟件對納入研究進行Meta分析。計量資料用MD(mean difference) 表示,計數資料用相對危險度(risk ratio, RR)及95%可信區間(95% CI)表示。當I2≤50%時,各研究間異質性差異無統計學意義,采用固定效應模型分析;反之采則用隨機效應模型。Meta分析納入大于10篇文獻,采用倒漏斗圖分析發表偏倚,以P<0.05為差異有統計學意義。

結 果

1.文獻檢索結果:按照設計的檢索策略共檢索到文獻1304篇,應用Endnote軟件去除重復文獻,閱讀摘要,去除與主題無關試驗、綜述、系統評價、病例報告、會議摘要、動物實驗等類型文獻,閱讀全文,對文獻內容進行仔細研讀,最終納入文獻共22篇,詳細篩選流程詳見圖1。

圖1 文獻篩選流程圖

2.納入文獻的基本特征及質量評價:納入的22項研究,共有患者1660例,其中中藥組847例,對照組813例[7～28]。其中有19篇內服中藥湯劑治療;3篇內服中藥方劑聯合中藥貼敷治療。文獻基本特征詳見表1。納入文獻的質量評價詳見圖2。

表1 納入文獻的基本特征

圖2 納入研究的偏倚風險評估

3.Meta分析結果

(1)總有效率:22項研究均以有效率為效應指標,共納入患者1660例,異質性檢驗顯示P<0.001,I2=70%,研究間存在異質性,采用隨機效應模型。Meta分析合并效應量RR=1.29,95% CI:1.17～1.42。合并效應檢驗z=5.22,差異有統計學意義(P<0.001),表明中藥組有效率優于對照組,詳見圖3。

圖3 總有效率比較

(2)不良反應發生率:納入研究中共有10項以不良反應為效應指標,具體不良反應詳見表2。共納入患者754例,其中中藥組377例,對照組377例,異質性檢驗示I2=19%,采用固定效應模型。合并效應量RR=0.43,95% CI:0.25～0.71。合并效應檢驗z=3.24,差異有統計學意義(P=0.001),表明中藥治療可降低糖尿病便秘患者的不良反應發生率,詳見圖4。

表2 不良反應比較

圖4 不良反應發生率比較

(3)復發率:納入研究中共有3項以復發率為效應指標,共納入病例169例,其中中藥組86例,對照組83例,異質性檢驗示I2=82%,采用隨機效應模型。合并效應量RR=0.62,95%CI:0.19～1.99,合并效應檢驗z=0.81,差異無統計學意義(P=0.420),表明中藥組的復發率與對照組比較,差異無統計學意義,詳見圖5。

圖5 復發率比較

(4)FPG水平:納入研究中共有10項以FPG為效應指標,共納入患者769例,其中中藥組389例,對照組379例,異質性檢驗示I2= 90%,采用隨機效應模型。合并效應量MD=-0.62,95% CI:-1.02～-0.21,合并效應檢驗z=2.99,差異有統計學意義(P=0.003),表明中藥治療可顯著降低糖尿病便秘患者的FPG水平,詳見圖6。

圖6 FPG水平比較

(5)2h PG水平:納入研究中共有9項以2hPG為效應指標,共納入患者706例,其中中藥組357例,對照組349例,異質性檢驗示I2=93%,采用隨機效應模型。合并效應量MD=-1.23,95% CI:-1.96～-0.50,合并效應檢驗z=3.29,差異有統計學意義(P<0.001),表明中藥治療可顯著降低糖尿病便秘患者的2hPG水平,詳見圖7。

圖7 2h PG水平比較

(6)排便難度評分:納入研究中共有4項以排便難度評分為效應指標,共納入患者247例,其中中藥組127例,對照組120例,異質性檢驗示I2=6%,采用固定效應模型。合并效應量MD=-0.42,95% CI:-0.62～-0.23,合并效應檢驗z=4.24,差異有統計學意義(P<0.001),表明中藥治療可顯著改善糖尿病便秘患者的排便困難情況,詳見圖8。

圖8 排便難度評分比較

(7)排便性狀評分:納入研究中共有3項以排便性狀評分為效應指標,共納入患者187例,其中中藥組97例,對照組90例,異質性檢驗示I2=47%,采用固定效應模型。合并效應量MD=-0.52,95% CI:-0.76～-0.28,合并效應檢驗z=4.25,差異有統計學意義(P<0.001),表明中藥治療可改善陰虛腸燥型和津虧腸燥型糖尿病便秘患者的糞便性狀,便質干結到便質轉潤,軟而成形,差異有統計學意義,詳見圖9。

圖9 排便性狀評分比較

(8)排便時間評分:納入研究中共有3項以排便時間評分為效應指標,其中2項研究提及患者中醫證型為脾虛痰阻、熱瘀互結型和陰虛腸燥型。共納入患者186例,其中中藥組94例,對照組93例,異質性檢驗示I2=75%,采用隨機效應模型。合并效應量MD=-0.73,95% CI:-1.68～0.21,合并效應檢驗z=1.53,差異無統計學意義(P=0.130),表明中藥組排便時間評分與對照組比較,差異無統計學意義,詳見圖10。

圖10 排便時間評分比較

4.發表偏倚評估:以RR為橫坐標,lgRR為縱坐標制作倒漏斗圖,選擇納入研究最多的有效率分析發表偏倚。結果顯示,漏斗圖對稱性分布較差,可能存在發表偏倚,詳見圖11。

圖11 總有效率漏斗圖

討 論

我國的糖尿病患者已超過1億,是世界上糖尿病患者最多的國家,預計到2040年糖尿病患病人數將超過1.4億[29,30]。糖尿病便秘常見于糖尿病并發神經病變的患者,病情遷延難愈,容易反復,是一種難治性腸道疾病。

糖尿病便秘屬中醫學中“消渴”兼“便秘”范疇。消渴病基本病機為陰津虧損,燥熱偏盛,消渴日久,肺、脾胃、腎皆受燥熱所傷,肺與大腸相表里,脾肺氣虛則大腸傳導無力,胃熱過剩,津傷液耗,則腸失濡潤,腎陰不足,則腸道失潤,皆影響大腸傳導,導致便秘。糖尿病便秘病因病機復雜多樣,丁香等[31]認為其病因病機以脾腎功能失調、氣滯痰瘀互結為標、氣虛津虧為本。王清儀[32]認為,本病當以辨清虛實為先,虛證予以補益,實證治以通瀉。谷雨明[20]認為,脾虛痰阻、熱瘀互結證型糖尿病便秘患者,以健脾補氣,化痰清熱,活血行氣導滯為主。邢利旋等[12]認為,糖尿病便秘病機初起多為腸道積熱,耗傷津液,病久則耗氣傷津,形成虛實夾雜之證,是以“陰津虧耗”為本,瘀血為標,應以滋陰潤腸、活血通絡為主。姚曉文等[9]認為,糖尿病患者隨著病程的發展導致氣陰兩傷、津虧腸燥、瘀阻腸絡,依據“久病夾瘀”“腑病以通為用,腑疾以通為補”及“秘而不通,通而不秘”及“提壺揭蓋”之意的原則,應用補腎宣肺、活血通腑法來潤腸通便。并且在此方法基礎上辨證加減:陰津虧虛型加生地黃、沙參等,陰血虧虛型加熟地、白芍等,內熱偏盛加石斛、天花粉等,氣滯明顯加萊菔子、木香等,熱結腸胃型加元明粉等。眾多國內學者在中醫藥基礎理論的指導下,以整體觀念、辨證論治為原則,針對其便秘的原因及癥狀,采取標本兼治,針對中藥治療糖尿病便秘方面開展了諸多臨床試驗并取得了確切的臨床療效。

本研究針對中藥治療糖尿病便秘的臨床RCT進行了Meta分析。結果顯示,中藥組的有效率高于對照組,不良反應發生率低于對照組。中藥組在改善FPG水平、2hPG水平、排便難度、排便性狀等方面優于對照組,這些結果表明中藥對糖尿病便秘患者改善血糖和緩解便秘癥狀方面相較于對照組的治療方法具有更優越的治療效果和更高的安全性,為糖尿病便秘的中藥治療提供了數據支撐。另外,本研究結果還顯示,中藥組的復發率與對照組比較差異無統計學意義,說明中藥治療糖尿病便秘具有一定的局限性,并且也不能改變糖尿病便秘病情遷延容易復發的本質。以排便時間評分為效應指標的3項研究,排便時間評分標準不同且患者中醫證型不同或未明確,可能是導致排便時間評分差異較大的原因。

雖然本次Meta分析納入了22項研究,但仍存在諸多不足:①納入研究的有效率、復發率、FPG水平和2hPG水平的森林圖分析結果顯示I2均較高,表明文獻的異質性較高;②納入研究的漏斗圖對稱性較差,表明存在發表偏倚或其他偏倚風險;③文獻的質量評價結果顯示納入研究設計不太規范;④納入文獻樣本來源單一,均為中文文獻;⑤納入文獻的樣本量較小,遠期療效觀察不足。

綜上所述,本研究對中藥治療糖尿病便秘的療效和安全性方面提供了一定的數據支撐。未來期待進行更多大樣本量、更長期、高質量、多中心的RCT研究來更新Meta分析,為采用中藥方法治療糖尿病便秘提供更加科學的循證依據。