艾司洛爾輔助液體復蘇治療膿毒癥休克的效果及對NLRP2、ENO1 及PCT水平的影響

田蓉，孫萬里，周倩倩

1.西安國際醫學中心醫院急診科，陜西 西安 710100；2.西安市胸科醫院重癥醫學一科，陜西 西安 710100

膿毒癥是感染誘發機體免疫功能紊亂后導致的機體器官功能損害性疾病，調查顯示膿毒癥發病人數呈現逐年遞增趨勢[1-2]。膿毒癥休克是膿毒癥引起的嚴重并發癥，是膿毒癥患者外周血管阻力降低引起低血壓后，心輸出量出現反應性心率加速，心臟負荷提高，病情兇險且死亡率高，嚴重威脅患者生命安全[3]。艾司洛爾為β1受體阻滯劑，選擇性較強，有研究指出艾司洛爾為延緩心率過速同時降低心肌耗氧量，發揮心肌保護作用，但也有研究認為艾司洛爾的負性心率及負性肌力效應可能導致低心輸出量，致使微血管流量下降。一項Meta 分析[5]指出艾司洛爾雖能改善膿毒癥休克患者微循環，但其對膿毒癥休克患者組織灌注的影響仍然不明確，是否能為膿毒癥休克患者帶來益處仍需高質量文獻支持。因此，本研究將探究艾司洛爾輔助液體復蘇在膿毒癥休克患者中的應用效果，以期為其預后改善提供依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2020 年1 月至2022 年1 月西安國際醫學中心醫院收治的120 例膿毒癥休克患者作為研究對象。納入標準：(1)符合膿毒癥休克相關診斷標準[6]；(2)急性生理與慢性健康(APACHE Ⅱ)評分＞12 分；(3)無合并其他危及生命的急癥。排除標準：(1)合并嚴重肝病、自身免疫性疾病者；(2)伴有嚴重心力衰竭、心律失常者；(3)伴有慢性腎功能不全者；(4)既往存在心臟瓣膜病、先天性心臟病史者；(5)伴有惡性腫瘤疾病者。按隨機數表法將患者分為對照組和觀察組，每組60 例。兩組患者的一般資料比較差異均無統計學意義(P＞0.05)，具有可比性，見表1。本研究經我院醫學倫理委員會審核批準，所有患者均知情并簽署同意書。

表1 兩組患者的一般資料比較[±s，例(%)]Table 1 Comparison of general data between the two groups[±s,n(%)]

組別例數性別年齡(歲)體質量指數(kg/m2)APACHEⅡ評分(分)原發疾病男女觀察組對照組χ2/t值P值60 60 35(58.33)37(61.67)25(41.67)23(38.33)化膿性膽系感染17(28.33)15(25.00)20.78±3.41 21.07±3.22 0.478 0.632 52.48±5.02 51.11±5.73 1.393 0.166 21.97±1.83 22.09±2.04 0.339 0.735血流感染9(15.00)8(13.33)腹腔感染7(11.67)10(16.67)腸穿孔8(13.33)13(21.67)肺部感染19(31.67 14(23.33 0.139 0.709 2.661 0.616))

1.2 治療方法 對照組患者依據相關治療指南[6]予以患者常規抗感染、營養支持、器官功能保護、液體復蘇等治療，其中液體復蘇方案為中心靜脈壓(CVP)指導下EDGT 液體復蘇，將CVP 維持在8～12 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，機械通氣患者則維持在15 mmHg以下。觀察組患者在對照組基礎上靜脈泵入艾司洛爾，以0.05 mg·kg-1·h-1為初始劑量，每5 min調整1次劑量，4 h 內將患者心率控制在95 次/min 以內或較入組時降低20%以上，最大劑量不得超過0.2 mg·kg-1·h-1；若治療期間心率＜95 次/min 則每5 min 調整1 次劑量，逐步下降至初始劑量并維持；若入組時患者心率＜95 次/min 則直接以0.05 mg·kg-1·h-1為維持劑量，持續靜脈泵入24 h。兩組患者治療期間若血壓下降則增加NE用量將平均動脈壓(MAP)維持在65 mmHg以上。

1.3 觀察指標與檢測方法 (1)乳酸水平、乳酸清除率及6 h 內復蘇率：治療前(入組時)、治療后(入組后24 h)采集兩組患者外周靜脈血5 mL，于3 500 r/min下離心5 min，取上層血清液通過血氣分析儀檢測患者動脈血乳酸濃度，乳腺清除率為治療前后乳酸差值的比值×100%；復蘇判定標準為患者血流灌注顯著改善，心率下降，尿量為大于1 mL/(kg·h)，血乳酸水平＜4 mmol/L，混合緊密血氧飽和度(SpO2)＞0.7，中心靜脈壓恢復正常。(2)心肌功能：治療前后采集兩組患者外周靜脈血，血清同上述收集方式相同，采用化學免疫發光法(儀器采用羅氏公司的csbas601)檢測患者B 型尿鈉肽(BNP)、肌鈣蛋白I(cTnI)以及磷酸激酶同工酶(CK-MB)水平。(3)病情嚴重程度：治療前后采用序貫器官衰竭評分(SOFA)，得分越高代表器官衰竭程度越嚴重；急性生理與慢性健康(APACHE Ⅱ)包含生理評分、年齡評分以及慢性健康評分3方面，得分高低與病情嚴重為正性關系。(4)實驗室指標：治療前、治療后采集兩組患者外周靜脈血5 mL 置于EDTA 抗凝管，采用全血RNA 提取試劑盒提取RNA，再將cDNA第一鏈合成試劑盒將提取出RNA反轉錄為cDNA，通過熒光定量檢測試劑盒對cDNA 中NLRP2 進行PCR檢測，試劑盒均購自于北京天根生化公司，嚴格按照試劑盒配制PCR 反應體系，在熒光定量PCR 儀器對NLRP2 進行PCR 擴增，參照相關公式計算NLRP2 表達水平；采用酶聯免疫吸附法檢測α-烯醇化酶(ENO1)，試劑盒購自于上海星科生物科技有限公司，采用化學發光法檢測降鈣素原(PCT)，試劑盒購自于德國羅氏診斷公司。

1.4 統計學方法 應用SPSS22.0統計學軟件進行數據分析。計量資料符合正態分布，以均數±標準差(±s)表示，組內比較采用配對樣本t檢驗，組間比較采用獨立樣本t檢驗；計數資料組間比較采用χ2檢驗。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者的乳酸水平、乳酸清除率及6 h 內復蘇率比較 治療后，兩組患者的乳酸水平均明顯降低，且觀察組明顯低于對照組，差異均有統計學意義(P＜0.05)；治療后，觀察組患者的乳酸清除率及6 h 內復蘇率明顯高于對照組，差異均有統計學意義(P＜0.05)，見表2。

表2 兩組患者的乳酸水平、乳酸清除率及6 h內復蘇率比較[±s，例(%)]Table 2 Comparison of lactate level,lactate clearance rate,and resuscitation rate within 6 h between the two groups[±s,n(%)]

表2 兩組患者的乳酸水平、乳酸清除率及6 h內復蘇率比較[±s，例(%)]Table 2 Comparison of lactate level,lactate clearance rate,and resuscitation rate within 6 h between the two groups[±s,n(%)]

注：與本組治療前比較，aP＜0.05。Note:Compared with that in the same group before treatment,aP＜0.05.

組別例數乳酸(mmol/L)乳酸清除率(%)復蘇率觀察組對照組χ2/t值P值60 60治療前6.15±0.64 6.29±0.59 1.245 0.215治療后0.56±0.08a 1.13±0.15a 25.971 0.001 89.18±14.75 80.41±10.18 3.790 0.001 52(86.67)43(71.67)4.093 0.043

2.2 兩組患者治療前后的心肌功能比較 治療后，兩組患者的BNP、cTnI以及CK-MB水平均明顯降低，且觀察組明顯低于對照組，差異均有統計學意義(P＜0.05)，見表3。

表3 兩組患者治療前后的心肌功能比較(±s)Table 3 Comparison of myocardial function between the two groups before and after treatment(±s)

表3 兩組患者治療前后的心肌功能比較(±s)Table 3 Comparison of myocardial function between the two groups before and after treatment(±s)

注：與本組治療前比較，aP＜0.05。Note:Compared with that in the same group before treatment,aP＜0.05.

組別例數BNP(pg/mL) cTnI(ng/L) CK-MB(ng/mL)觀察組對照組t值P值60 60治療前778.35±90.22 768.94±95.17 0.555 0.579治療后101.28±12.80a 128.52±15.19a 10.622 0.001治療前212.17±23.91 203.08±28.66 1.886 0.061治療后86.79±11.84a 104.43±14.27a 7.369 0.001治療前1.27±0.09 1.25±0.12 1.032 0.303治療后1.03±0.02a 1.07±0.08a 3.757 0.001

2.3 兩組患者治療前后的病情嚴重程度比較 治療后，兩組患者的SOFA評分、APACHE Ⅱ評分均明顯降低，且觀察組明顯低于對照組，差異均有統計學意義(P＜0.05)，見表4。

表4 兩組患者治療前后的病情嚴重程度比較(±s，分)Table 4 Comparison of disease severity between the two groups before and after treatment(±s,points)

表4 兩組患者治療前后的病情嚴重程度比較(±s，分)Table 4 Comparison of disease severity between the two groups before and after treatment(±s,points)

注：與本組治療前比較，aP＜0.05。Note:Compared with that in the same group before treatment,aP＜0.05.

組別例數SOFA評分APACHE Ⅱ評分觀察組對照組t值P值60 60治療前11.06±1.38 11.19±1.16 0.558 0.577治療后4.13±0.31a 4.48±0.58a 4.122 0.001治療前21.97±1.83 22.09±2.04 0.339 0.735治療后10.72±2.01a 12.29±1.48a 4.872 0.001

2.4 兩組患者治療前后的實驗室指標比較 治療后，兩組患者的NLRP2、ENO1、PCT 水平均明顯降低，且觀察組明顯低于對照組，差異均有統計學意義(P＜0.05)，見表5。

表5 兩組患者治療前后的實驗室指標比較(±s)Table 5 Comparison of laboratory indexes between the two groups before and after treatment(±s)

表5 兩組患者治療前后的實驗室指標比較(±s)Table 5 Comparison of laboratory indexes between the two groups before and after treatment(±s)

注：與本組治療前比較，aP＜0.05。Note:Compared with that in the same group before treatment,aP＜0.05.

組別例數NLRP2(pg/mL) ENO1(ng/L) PCT(pg/mL)觀察組對照組t值P值治療后9.03±1.94a 14.75±4.15 9.671 0.001 60 60治療前689.11±109.72 675.11±118.30 0.672 0.502治療后419.65±102.73a 541.65±99.28a 6.614 0.001治療前512.51±86.31 515.23±78.40 0.180 0.856治療后345.83±60.16a 426.20±67.85a 6.865 0.001治療前29.64±9.03 30.82±8.51 0.736 0.462 a

3 討論

臨床根據膿毒癥病情進展或臨床癥狀嚴重程度將其分為三種類型：一般膿毒癥、嚴重膿毒癥、膿毒性休克，其中膿毒性休克作為最嚴重的類型[7-8]。膿毒癥休克是膿毒癥患者因膿毒癥引起低血壓，經規范初始液體復蘇治療仍然無法逆轉，主要表現心室收縮功能下降與心臟順應性改變，且伴有外周血管阻力降低，病死率高。當前臨床治療膿毒癥休克仍以抗感染、營養支持及液體復蘇等綜合治療為主，相關指南指出，對經液體復蘇治療后MAP仍低于目標值的患者，可將NE 作為首選的血管升壓藥物，但膿毒癥休克的預后仍未見明顯改善。艾司洛爾是一種可快速起效、選擇性高的β1受體阻滯劑，其在膿毒癥休克患者中的應用并不少見，但報道結論不盡相同[9]。

相關研究表明乳酸濃度與膿毒癥休克患者預后存在顯著相關性。膿毒癥為全身炎癥疾病，內皮血管收到損傷后血液流動速率降低，機體出現缺氧從而增加乳酸生成量，從而促使機體組織酸中毒速度，引發機體代謝紊亂[10]。但單一時刻乳酸水平對機體組織狀體評估存在局限性，乳酸清除率為一定時間內乳酸清除能力，對膿毒癥預后預測價值高。本研究結果顯示，治療后兩組患者的乳酸水平均明顯降低，且組間比較觀察組明顯更低；觀察組患者的乳酸清除率及6 h內復蘇率均明顯高于對照組，這與常玉霞等[11]研究結果相似。分析原因，可能是因為艾司洛爾聯合去甲腎上腺素改善患者炎癥狀態同時減低心肌耗氧量，改善患者體內乳酸濃度，提高乳酸清除率。BNP是心肌細胞分泌的多肽，是診斷心功能及心功能預后預測的特異性指標；cTnI是心肌細胞受損時特異性和敏感性均較高的血漿診斷標記物，CK-MB是CK的心肌特異性同工酶，為一種胞液酶，心肌受損導致其升高。本研究結果顯示，治療后兩組患者的BNP、cTnI以及CK-MB水平均明顯降低，且組間比較觀察組明顯更低，這與周儀華等[12]研究結果相似。究其原因，艾司洛能減緩心跳速度，并改善心肌舒張功能從而保護心肌功能，且艾司洛爾聯合去甲腎上腺素能阻斷兒茶酚胺的心肌毒性作用。

SOFA 評分為一種簡單便捷的評分方法，在危重病患者預后、病情評估中發揮重要作用；APACHEⅡ評分被認為是評估疾病嚴重程度的指標，與患者預后密切相關。本研究結果顯示，治療后，兩組患者的SOFA評分、APACHE Ⅱ評分均明顯降低，且組間比較觀察組明顯更低，這與洪澄英等[13]研究結果相似，提示艾司洛爾聯合去甲腎上腺素能顯著改善患者病情。NOD樣家族受體在機體炎癥反應中發揮重要作用，NLRP2炎性小體可促進炎性因子分泌與成熟，從而加劇炎性反應；ENO1 為烯醇化酶3 中亞型中的一種，在機體細胞凋亡、免疫反應及纖溶酶原激活中均有一定調控作用；PCT是一種蛋白質，在機體內存在細菌感染、膿毒癥或多臟器功能衰竭時PCT 含量升高[14-15]。本研究結果顯示，治療后兩組患者的NLRP2、ENO1以及PCT水平均明顯降低，且組間比較觀察組明顯更低，提示艾司洛爾聯合去甲腎上腺素能改善患者體內炎癥因子水平。

綜上所述，艾司洛爾輔助液體復蘇治療膿毒癥休克療效確切，其能提高患者的乳酸清除率，保護心肌功能，并改善患者病情及體內炎癥因子水平。