化療聯(lián)合免疫治療肺鱗癌伴心臟侵犯患者一例

曾驛喬，邵錦虹，蔡興東，劉升明

暨南大學(xué)附屬第一醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科，廣東 廣州 510630

肺鱗狀細(xì)胞癌(肺鱗癌)是最常見(jiàn)的肺癌組織學(xué)亞型之一，占非小細(xì)胞肺癌的25%～30%，其進(jìn)展迅速，易遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，發(fā)現(xiàn)時(shí)多處于終末階段(ⅢB 至Ⅳ期)。肺癌的主要轉(zhuǎn)移部位為腦、骨、淋巴結(jié)和肝臟。肺癌伴心臟侵犯極罕見(jiàn)，癥狀多無(wú)特異性，易漏診，現(xiàn)無(wú)統(tǒng)一治療策略。目前，此部分患者治療風(fēng)險(xiǎn)較大、預(yù)后差，隨時(shí)有死于各種并發(fā)癥的可能，探索其治療模式成為臨床醫(yī)師臨床工作的一個(gè)巨大的挑戰(zhàn)。

1 病例簡(jiǎn)介

患者，男性，59歲，因“咳嗽伴胸痛10 d”于2022年7 月26 日收入院。既往吸煙10 余年，每天約20 支。查體：體溫(T) 37.5℃，心率(P) 115 次/min，呼吸(R)17次/min，血壓(BP)109/77 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，神志清，桶狀胸，右肺呼吸音減弱，雙下肺可聞及濕啰音，以右下肺為主。心律齊，二尖瓣區(qū)及三尖瓣區(qū)可聞及全收縮期4～5 機(jī)械樣雜音，余無(wú)特殊。輔助檢查：白細(xì)胞計(jì)數(shù)11.63×109/L，乳酸脫氫酶255 U/L，纖維蛋白原5.92 g/L，D-二聚體定量6 360 ng/mL。超聲心動(dòng)圖(2022 年7 月27 日)：左心房?jī)?nèi)房頂靠房間隔處見(jiàn)一低回聲光團(tuán)，表面隨血流飄動(dòng)；右心房頂部低回聲光團(tuán)，性質(zhì)待查；少量心包積液。胸部增強(qiáng)CT(2022 年7 月27 日)(圖1A)：右肺中央型肺癌，大小約7.5 cm×6.0 cm×7.5 cm，右側(cè)心包受侵，左心房?jī)?nèi)癌栓形成，考慮轉(zhuǎn)移。為進(jìn)一步明確診斷，遂對(duì)患者右肺中葉支氣管行纖維支氣管鏡檢查，病理支氣管(2022年7月28日)(圖2A、圖2B)：少量纖維結(jié)締組織內(nèi)有不規(guī)則巢狀異型細(xì)胞彌漫浸潤(rùn)，可見(jiàn)異常角化；免疫組化：CK7 (-)，P16 (彌 漫 強(qiáng)+)，P40 (+)，CK5/6 (-)，Ki-67 約70%(+)；符合中分化鱗狀細(xì)胞痛。結(jié)合病理及影像學(xué)結(jié)果，考慮診斷為右肺中葉中分化鱗狀細(xì)胞癌伴心包及心臟受累(T4N3M1cⅣb期)。此外，患者由于個(gè)人原因拒絕行驅(qū)動(dòng)基因檢測(cè)及PD-L1 表達(dá)檢測(cè)。遂分別于8月15日、9月8日、10月15日行化療聯(lián)合免疫治療，具體方案為化療(多西他賽120 mg、卡鉑500 mg ivgtt d1)+免疫治療(信迪利單抗200 mg ivgtt d1)，輔以抗凝等對(duì)癥治療。復(fù)查胸部增強(qiáng)CT(2022 年10 月11 日)(圖1B)：病灶較前縮小，左心房?jī)?nèi)癌栓較前不可見(jiàn)。

圖1 胸部增強(qiáng)CTFigure 1 Enhanced CT of the chest

圖2 支氣管病理Figure 2 Bronchial pathology

2 討論

心臟腫瘤極為罕見(jiàn)，其發(fā)生率約為0.33%，分原發(fā)性及繼發(fā)性，由于心臟受累跡象多不典型、易被忽略，約9%的患者在尸檢時(shí)才被發(fā)現(xiàn)心臟轉(zhuǎn)移[1-2]。臨床上肺癌的主要轉(zhuǎn)移部位為腦、骨、淋巴結(jié)和肝臟，其中有關(guān)肺癌伴心臟侵犯的報(bào)道并不多見(jiàn)[3]。

心臟轉(zhuǎn)移主要發(fā)生在心包、心肌、心外膜，心腔較罕見(jiàn)，且腔內(nèi)侵犯常伴癌栓形成[4]。惡性腫瘤可通過(guò)淋巴、血行或直接蔓延到達(dá)心臟。在心臟附近發(fā)生的惡性腫瘤，如支氣管或食道腫瘤可以直接侵犯心臟。心臟腫瘤常伴雜音的產(chǎn)生，其性質(zhì)有助于轉(zhuǎn)移瘤部位及活動(dòng)性的評(píng)估。患者癥狀多不典型，通常在影像學(xué)檢查中被發(fā)現(xiàn)[5]。

心臟腫瘤常伴隨一系列的梗阻性、栓塞性的并發(fā)癥，其中心力衰竭及外周循環(huán)栓塞發(fā)病率高達(dá)50%。原發(fā)性良性心臟腫瘤一經(jīng)診斷，為防止血栓形成等嚴(yán)重后果，需立即行預(yù)防性手術(shù)[6]。繼發(fā)性心臟腫瘤的治療策略尚未統(tǒng)一，傳統(tǒng)的方案是手術(shù)治療、化療、靶向治療和免疫治療等綜合療法，但預(yù)后并不理想。心臟轉(zhuǎn)移瘤多見(jiàn)于晚期惡性腫瘤患者，多數(shù)患者無(wú)手術(shù)指征，且外科手術(shù)易復(fù)發(fā)、風(fēng)險(xiǎn)大。正如一項(xiàng)日本的外科研究顯示，轉(zhuǎn)移性心臟腫瘤中僅4%可手術(shù)切除[7]。

近年來(lái)，免疫檢查點(diǎn)抑制劑(immune checkpoint inhibitors，ICIs)已成為治療肺癌的一種有效方案。ICIs通過(guò)阻斷PD-L1/PD-1軸調(diào)節(jié)機(jī)體免疫應(yīng)答，抑制腫瘤細(xì)胞的免疫逃逸、增殖和轉(zhuǎn)移[8]。多項(xiàng)研究表明，與非鱗狀非小細(xì)胞肺癌相比，ICIs在肺鱗癌中具有更好的客觀緩解率和更低的不良事件發(fā)生率[9-10]。此外，免疫聯(lián)合化療方案相較于單一治療方案起效更迅速、反應(yīng)持續(xù)時(shí)間更長(zhǎng)[11-13]，因此已成為部分晚期肺鱗癌患者的一線、二線主流方案。

目前繼發(fā)性心臟轉(zhuǎn)移瘤治療策略的研究尚為初始階段，多為少數(shù)病例報(bào)道。一方面，本病例患者經(jīng)綜合評(píng)估無(wú)手術(shù)指征；另一方面，結(jié)合氣道腫瘤的診治經(jīng)驗(yàn)，氣道腫瘤行介入治療后輔以化療聯(lián)合免疫治療，介入治療可使氣道或食道的生理屏障受損，且聯(lián)合治療使腫瘤消退后無(wú)法修復(fù)完全，易導(dǎo)致食管氣管瘺發(fā)生的概率增加[14]。鑒于心肌細(xì)胞屬于永久細(xì)胞，手術(shù)切除后，切除本分再生難度大，若同時(shí)輔以ICIs聯(lián)合化療，腫瘤消退過(guò)快也有瘺形成的可能，甚至致心臟破裂。本例患者伴有左心房癌栓形成，癌栓可隨時(shí)脫落，引起血管栓塞，有猝死的風(fēng)險(xiǎn)[15]，病情較為危重。結(jié)合心臟轉(zhuǎn)移瘤相關(guān)文獻(xiàn)資料[16-20]，并參考《CSCO 非小細(xì)胞肺癌診療指南2022》[21]，評(píng)估患者病情后，最終對(duì)其大膽嘗試ICIs 聯(lián)合化療的一線治療方案，具體為化療(多西他賽120 mg、卡鉑500 mg ivgtt d1)+免疫治療(信迪利單抗200 mg ivgtt d1)，同時(shí)予以抗凝等對(duì)癥治療。截止目前，患者已進(jìn)行3 個(gè)療程的聯(lián)合治療，腫瘤負(fù)荷顯著降低、心肌浸潤(rùn)消退、癌栓消退、心臟雜音消失。經(jīng)評(píng)估患者PS 評(píng)分1 分、KPS 評(píng)分90分，生活質(zhì)量顯著提高。

現(xiàn)普遍認(rèn)為心臟惡性腫瘤可致各種危及生命的并發(fā)癥，患者多無(wú)手術(shù)指征，且外科手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)高，有增加心臟破裂及瘺產(chǎn)生的風(fēng)險(xiǎn)。目前，惡性心臟轉(zhuǎn)移瘤患者行一線ICIs 聯(lián)合化療方案的安全性及臨床預(yù)后療效尚無(wú)更多臨床數(shù)據(jù)支持，其治療風(fēng)險(xiǎn)也未可知。本病例提示晚期肺鱗癌伴心臟侵犯患者一線應(yīng)用化療聯(lián)合ICIs 不僅有效，而且安全可行，未見(jiàn)明顯毒副作用、沒(méi)有導(dǎo)致并加劇心臟破裂等惡性不良事件的發(fā)生。此案雖為個(gè)例，但仍然存在積極的借鑒價(jià)值，是肺鱗癌伴心臟侵犯治療的新選擇。

綜上所述，心臟腫瘤發(fā)病率極低，惡性程度高，易漏診，臨床醫(yī)師應(yīng)加強(qiáng)重視，爭(zhēng)取早診斷、早治療。目前有關(guān)心臟轉(zhuǎn)移瘤的治療尚不成熟，風(fēng)險(xiǎn)較大，具體的治療策略尚需更多的數(shù)據(jù)支持。