血清相關炎性因子水平、氧化應激反應指標與重癥肺炎患者CPIS評分的相關性研究

陳高瑛，王紅燕，燕肖晗，蘇醒，齊紅松

河南大學第一附屬醫院呼吸與危重癥醫學科，河南 開封 475000

重癥肺炎是臨床常見重癥呼吸系統疾病，是普通肺炎持續性進展累及臟器受損所導致，多伴隨血流動力學異常、嚴重呼吸窘迫、休克、臟器衰竭等，甚至導致死亡，嚴重威脅患者生命安全[1]。重癥肺炎起病急促、進展迅速，隨著醫學的進步，臨床在治療重癥肺炎方面已取得重要進展，但死亡率仍居高不下[2]。因此，深入探究重癥肺炎病理機制以輔助臨床判斷病情程度、評估預后具有重要意義。有研究發現，炎癥及氧化應激反應參與了肺炎發生發展過程，肺炎發展過程中的炎癥反應、缺氧等因素可能會破壞患者氧化-抗氧化平衡，促使氧化應激反應發生，加重炎癥反應，進而加重病情[3-4]。本研究擬檢測重癥肺炎患者血清相關炎性因子水平和氧化應激反應指標，并分析其與患者臨床肺部感染評分(CPIS)的相關性。

1 資料與方法

1.1 一般資料 經我院倫理委員會批準，前瞻性選取2020 年2 月至2023 年1 月河南大學第一附屬醫院呼吸與危重癥醫學科收治的178例重癥肺炎患者作為重癥肺炎組，同期178 例普通肺炎患者為普通肺炎組。納入標準：(1)重癥肺炎及普通肺炎診斷標準參照《社區獲得性肺炎診斷和治療指南》[6]；(2)均已簽署知情同意書。排除標準：(1)肺氣腫者；(2)肺結核者；(3)惡性腫瘤者；(4)孕婦及哺乳期女性；(5)免疫、凝血功能障礙者；(6)呼吸衰竭無法控制者；(7)入組前1 個月內外傷手術史。重癥肺炎組患者中男性112 例，女性66 例；年齡27～63 歲，平均(46.54±8.22)歲。普通肺炎組患者中男性99例，女性79例；年齡29～61歲，平均(45.23±7.88)歲。兩組患者的性別和年齡比較差異均無統計學意義(P＞0.05)，具有可比性。根據治療28 d后預后情況將重癥肺炎患者分為死亡組59 例和生存組119例。

1.2 治療方法 根據患者具體病情給予抗感染、調節酸堿平衡、補充電解質、氧氣及營養支持等對癥治療。另給予烏司他丁(國藥準字H20040506，廣東天普生化醫藥)10 萬U+10 mL 生理鹽水，靜脈推注，3 次/d；胸腺五肽(國藥準字H20058462，北京雙鷺藥業)10 mg+1 mL滅菌注射用水，皮下注射，1次/d。

1.3 檢測方法 分別于入院時、入院3 d、7 d 后采集患者靜脈血(空腹狀態下)，離心后提取上清液，冷藏待檢。以酶聯免疫吸附法測定血清白介素-6(IL-6)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、丙二醛(MDA)水平，以氮藍四唑法測定血清超氧化物歧化酶(SOD)水平，以免疫透射比濁法測定血清C 反應蛋白(CRP)水平，以硫代巴比妥酸比色法檢測血清過氧化脂質(LPO)水平，試劑盒均購自上海碧云天生物。

1.4 觀察指標 (1)比較重癥肺炎組和普通肺炎組(入院時)的血清IL-6、TNF-α、CRP、SOD、MDA、LPO水平及CPIS評分。CPIS通過對氣管分泌物、體溫、肺部浸潤影進展情況、X線胸片等進行評分，共12分，分值越高表示肺部感染越嚴重；(2)分析入院時血清IL-6、TNF-α、CRP、SOD、MDA、LPO水平與CPIS評分相關性；(3)比較死亡組和生存組患者(入院時、入院3 d、7 d后)的血清IL-6、TNF-α、CRP、SOD、MDA、LPO水平；(4)分析重癥肺炎患者死亡的影響因素；(5)分析血清IL-6、TNF-α、CRP、SOD、MDA、LPO水平聯合檢測對重癥肺炎患者死亡的預測價值。

1.5 統計學方法 應用SPSS22.0 統計軟件進行數據分析。計數資料比較采用χ2檢驗，計量資料符合正態分布，以均數±標準差(±s)表示，組間比較采用t檢驗；血清指標與CPIS 評分的相關性采用Pearson 分析，采用多因素Logistic 回歸分析重癥肺炎患者死亡的影響因素，采用受試者工作特征曲線(ROC)及曲線下面積(AUC)評估血清指標對重癥肺炎患者死亡的預測價值。以P＜0.05表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者的血清各指標水平及CPIS 評分比較 與普通肺炎組比較，入院時重癥肺炎組患者的血清IL-6、TNF-α、CRP、MDA、LPO水平及CPIS 評分較高，SOD 水平較低，差異均有統計學意義(P＜0.05)，見表1。

表1 兩組患者的血清各指標水平及CPIS評分比較(±s)Table 1 Comparison of serum levels of indicators and CPIS between the two groups of patients(±s)

表1 兩組患者的血清各指標水平及CPIS評分比較(±s)Table 1 Comparison of serum levels of indicators and CPIS between the two groups of patients(±s)

組別重癥肺炎組普通肺炎組t值P值例數178 178 IL-6(ng/L)73.68±6.95 31.44±5.36 64.209 0.001 TNF-α(ng/L)67.52±5.88 33.18±4.71 60.813 0.001 CRP(mg/L)45.68±5.74 16.93±4.35 53.259 0.001 SOD(U/mL)4.79±1.23 6.33±1.16 12.152 0.001 MDA(mmol/L)8.34±2.07 5.71±1.65 13.255 0.001 LPO(μmol/L)22.67±4.32 11.89±3.25 26.604 0.001 CPIS評分(分)8.15±1.03 4.76±1.18 28.876 0.001

2.2 血清IL-6、TNF-α、CRP、SOD、MDA、LPO水平與CPIS評分的相關性 經Pearson相關性分析結果顯示，入院時重癥肺炎患者的血清IL-6、TNF-α、CRP、MDA、LPO水平與CPIS評分呈正相關(P＜0.05)，血清SOD水平與CPIS評分呈負相關(P＜0.05)，見表2。

表2 血清IL-6、TNF-α、CRP、SOD、MDA、LPO 水平與CPIS評分的相關性Table 2 Correlation between serum IL-6, TNF-α, CRP, SOD,MDA,LPO levels and CPIS

2.3 死亡組和生存組患者的血清各指標水平比較 入院時死亡組和生存組患者的血清IL-6、TNF-α、CRP、SOD、MDA、LPO水平比較差異均無統計學意義(P＞0.05)；與生存患者比較，入院3 d、7 d后死亡組患者的血清IL-6、TNF-α、CRP、MDA、LPO水平較高，SOD水平較低，差異均有統計學意義(P＜0.05)，見表3。

表3 死亡組和生存組患者的血清各指標水平比較(±s)Table 3 Comparison of serum levels of indicators between patients in the death group and survival group(±s)

表3 死亡組和生存組患者的血清各指標水平比較(±s)Table 3 Comparison of serum levels of indicators between patients in the death group and survival group(±s)

指標IL-6(ng/L)TNF-α(ng/L)CRP(mg/L)SOD(U/mL)MDA(mmol/L)LPO(μmol/L)時間入院時入院3 d后入院7 d后入院時入院3 d后入院7 d后入院時入院3 d后入院7 d后入院時入院3 d后入院7 d后入院時入院3 d后入院7 d后入院時入院3 d后入院7 d后死亡組(n=59)74.19±6.28 79.55±7.02 86.41±6.57 68.03±5.91 75.19±6.88 81.26±7.49 46.17±5.34 58.03±6.11 70.02±8.46 4.55±1.28 3.96±1.12 3.07±0.84 8.67±2.45 9.95±2.37 11.26±3.08 23.15±5.43 29.86±5.79 43.08±5.24生存組(n=119)73.43±5.71 56.32±6.04 44.62±5.39 67.27±5.42 56.03±4.17 39.85±5.22 45.44±6.29 36.48±5.25 22.43±4.92 4.91±1.44 6.23±1.36 8.19±1.41 8.18±2.22 5.83±2.07 3.26±0.58 22.43±6.19 15.26±3.21 9.87±3.11 t值0.808 22.869 45.209 0.854 23.049 42.897 0.765 24.394 47.367 1.627 11.087 25.700 1.339 11.905 27.444 0.760 21.639 52.921 P值0.420 0.001 0.001 0.394 0.001 0.001 0.445 0.001 0.001 0.105 0.001 0.001 0.182 0.001 0.001 0.448 0.001 0.001

2.4 重癥肺炎患者死亡的影響因素 以重癥肺炎患者治療28 d后的預后情況為因變量，將重癥肺炎患者入院3 d、7 d 后血清IL-6、TNF-α、CRP、SOD、MDA、LPO 水平作為自變量，對自變量進行賦值(以178 例平均值為界：入院3 d 后，IL-6 (≤64.02 ng/L=1，＞64.02 ng/L=2)、TNF-α(≤62.38 ng/L=1，＞62.38 ng/L=2)、CRP (≤43.62 mg/L=1，＞43.62 mg/L=2)、SOD (≤5.48 U/mL=1，＞5.48 U/mL=2)、MDA(≤7.20 mmol/L=1，＞7.20 mmol/L=2)、LPO (≤20.10 μ mol/L=1，＞20.10 μmol/L=2)；入院7 d 后，IL-6(≤58.47 ng/L=1，＞58.47 ng/L=2)、TNF-α(≤53.58 ng/L=1，＞53.58 ng/L=2)、CRP (≤38.20 mg/L=1，＞38.20 mg/L=2)、SOD (≤6.49 U/mL=1，＞6.49 U/mL=2)、MDA(≤5.91 mmol/L=1，＞5.91 mmol/L=2)、LPO (≤20.88 μ mol/L=1，＞20.88 μmol/L=2)。多因素Logistic回歸分析結果顯示，入院3 d后、7 d后血清IL-6(＞64.02 ng/L、＞58.47 ng/L)、TNF-α(＞62.38 ng/L、＞53.58 ng/L)、CRP(＞43.62 mg/L、＞38.20 mg/L)、MDA (＞7.20 mmol/L、＞5.91 mmol/L)、LPO(＞20.10 μmol/L、＞20.88 μmol/L)是重癥肺炎患者治療28 d 后死亡的危險因素；入院3 d 后、7 d 后血清SOD (＞5.48 U/mL、＞6.49 U/mL)水平是重癥肺炎患者治療28 d后死亡的保護因素，見表4。

表4 重癥肺炎患者死亡影響因素的多因素Logistic回歸分析Table 4 Multivariate logistic regression analysis on the influencing factors of death in patients with severe pneumonia

2.5 單獨和聯合檢測對重癥肺炎患者死亡的預測價值 以治療28 d后死亡患者為陽性樣本，以治療28 d 后生存患者為陰性樣本繪制ROC 曲線。結果顯示，入院3 d 后血清IL-6、TNF-α、CRP、SOD、MDA、LPO 水平聯合預測死亡的AUC 為0.756，最佳預測敏感度、特異度分別為86.44%、64.71%；入院7 d 后血清IL-6、TNF-α、CRP、SOD、MDA、LPO水平聯合預測死亡的AUC 為0.803，最佳預測敏感度、特異度分別為93.22%、67.23%，見表5。

表5 單獨和聯合檢測對重癥肺炎患者死亡的預測價值Table 5 Predictive value of individual and combined testing of the indicators for death in patients with severe pneumonia

3 討論

重癥肺炎具有較高發病率及死亡率，且隨著抗生素濫用、生活習慣改變等，其發病率隨之上升[6]。因此，積極尋找可輔助臨床預測重癥肺炎患者預后的有效指標具有重要意義。

致病微生物侵襲肺部后引發感染，機體觸發天然免疫應答及炎癥性反應，炎癥介質被大量激活，導致肺功能受損[7]。金嫻等[8]研究表示，IL-6可有效反映毒素是否被機體免疫成功清除，可在趨化因子作用下促使炎性細胞聚集、浸潤，加重肺部炎癥損傷。李成等[9]研究中指出，TNF-α異常高表達可誘導細胞因子及趨化因子大量分泌，加劇炎癥反應，進一步損害器官組織。方曉燕等[10]一項研究中提及，CRP 誘導激活核因子-κB，加重肺泡上皮細胞損傷。本研究結果顯示，重癥肺炎組入院時血清IL-6、TNF-α、CRP 水平及CPIS評分高于普通肺炎組，死亡患者入院3 d、7 d 后血清IL-6、TNF-α、CRP 水平均高于生存患者，且經相關性分析發現，入院時血清IL-6、TNF-α、CRP水平與CPIS評分呈正相關。而CPIS 評分可有效反映肺部感染程度，由此可知IL-6、TNF-α、CRP 可能參與重癥肺炎發生發展。李堅等[11]研究也表示，血清IL-6、TNF-α、CRP 水平隨重癥肺炎患者病情程度變化而變化，支持本研究結果。

氧化應激反應可通過影響細胞膜內脂質成分，對細胞造成損傷，抑制多種酶及激素活性，降低機體抵抗力，從而促使肺炎進展[12-13]。MDA是脂質過氧化的最終產物，可影響細胞功能及代謝[14]。LPO 高表達可加重氧化應激反應，促使臟器組織進一步受損[15-16]。符征高等[17]研究顯示，SOD可清除機體內有害代謝物質，抑制氧自由基損傷細胞，并促進細胞機構、功能恢復。本研究結果顯示，重癥肺炎組入院時血清MDA、LPO 水平高于普通肺炎組，SOD 水平低于普通肺炎組，且經相關性分析發現，CPIS 評分與血清MDA、LPO水平呈正相關，與SOD水平呈負相關。本研究還發現，死亡患者入院3 d后、入院7 d后血清MDA、LPO水平均高于生存患者，SOD水平低于生存患者。提示血清MDA、LPO、SOD 水平變化與重癥肺炎發生發展密切相關。

本研究通過多因素Logistic 回歸分析發現，入院3 d、7 d 后血清IL-6、TNF-α、CRP、MDA、LPO 水平高表達是重癥肺炎患者治療28 d后死亡的危險因素，血清SOD 水平高表達為保護因素(P＜0.05)。由此，本研究推測檢測血清IL-6、TNF-α、CRP、MDA、LPO、SOD水平可能有助于預測重癥肺炎患者死亡風險。進一步通過ROC 分析發現，入院3 d、7 d 后血清IL-6、TNF-α、CRP、SOD、MDA、LPO 水平聯合預測死亡的AUC 分別為0.756、0.803，均高于各指標單一預測，具有較高預測效能。故臨床應積極監測重癥肺炎患者血清IL-6、TNF-α、CRP、MDA、LPO、SOD 水平，以盡早評估病情程度、預測死亡風險，從而降低死亡率，改善患者臨床結局。

綜上所述，血清IL-6、TNF-α、CRP、MDA、LPO、SOD水平變化與重癥肺炎發生發展顯著相關，聯合檢測有助于輔助臨床評估患者病情程度及死亡風險，具有較高預測效能。