重癥患者規范化預防用質子泵抑制劑的藥學干預方法研究進展

楊 歡,徐憶純,蘇 甦,沈江華,董憲喆,張 蘭,褚燕琦*

0 引言

質子泵抑制劑(Proton pump inhibitors,PPIs)在預防應激性潰瘍中發揮積極作用。PPIs在應激性潰瘍預防中的作用歸功于其強大的抑酸作用和潛在的抗氧化活性,但不合理使用PPIs會導致艱難梭菌感染(CDI)[1]、醫院獲得性肺炎[2]、心肌缺血[3]、額外的住院和處方費用等問題[4]。不合理預防使用PPIs是常見的現象,ICU中每6例患者中就有1例啟動PPIs治療,接受PPIs治療的患者轉出ICU后,仍有60%的患者不恰當地繼續使用PPIs治療[5]。與不采取預防措施相比,PPIs與肺炎風險增加3%相關[6],既往有住院病史的PPIs使用者艱難梭菌感染的發生率是60%[7]。針對這些不合理用藥情況,國內外藥師積極開展藥學服務,各種藥學干預措施具有一定效果[8]。本研究旨在分析臨床藥師干預模式的效果和可行性,為藥師促進PPIs合理預防用藥提供思路。

1 應激性潰瘍預防用PPIs(SUP-PPIs)不適當使用的干預效果

與文獻中一般考慮的SUP停藥指征相比,機械通氣患者有機會及時停藥縮短 SUP-PPIs 療程。Jones等[9]研究顯示,在實施了臨床藥師參與制定的指南后,機械通氣重癥患者滿足以下2個條件之一方可停止已經啟動的SUP:①呼氣末正壓(PEEP)≤10 cmH2O,INR≤1.5和 血小板>50×109/L,接受≤20 mg/d潑尼松或等量糖皮質激素;②接受腸內營養。指南實施后,拔管前停藥發生率上升至71%,而在指南實施前只有12%,實施指南后,未觀察到任何危害信號。早期停止SUP的策略可以減少藥物不良事件,降低成本,并減少不必要抑酸治療的患者數量。更多改善不適當SUP用藥的干預效果分析如下。

1.1 有效性 臨床藥師實施標準方案可以改善SUP給藥模式。Masood等[8]研究顯示,藥師干預前,不適當SUP使用的發生率為26.75/100個患者日(n=1 099個患者日),干預后SUP不當使用率可以降低至7.14/100個患者日(n=1 149個患者日)。一項由澳大利亞藥師開展的多中心SUP-ICU質量改進方案研究表明,規范化SUP方案聯合藥學干預可以顯著減少SUP的不適當續用。干預流程包括適應證的優化、預防時機、給藥途徑、頻率和療程控制等[10]。在實施前,出院時不適當地繼續使用 SUP 的住院患者比例為 78/184 (42.4%),而在實施后降至11/143 (7.7%)(OR=8.83,95%CI4.47～17.45,P<0.01)。在埃及,與單獨提供應激性潰瘍教育方案相比,臨床藥師基于最新證據制定SUP方案,向新輪轉的住院醫生提供關于方案信息和最新SUP指南的教育會議;每天參與查房和醫囑審核,提出不適當醫囑的修改建議,以提高方案依從性[11]。干預與教育結合后,SUP適應證不適當的患者天數比例降低了28.8% (64.7%vs.90.9%,P<0.01),遵守方案的平均天數增加(4.2vs.0.73 d,P=0.01)。2022年波士頓醫療中心藥學部發表的研究顯示,藥師主導的處方精簡措施減少了重癥監護病房抑酸藥的不適當續用,ICU啟動的抑酸治療出院處方減少了55%,這種下降持續28周直至完成研究,臨床藥師在SUP規范化管理中的作用具有可持續性[12]。總之,縮短PPIs使用天數和減少不適當SUP是藥學干預最顯著的效果。

1.2 安全性 由于不良事件發生率低,無法對藥學干預前后兩組的不良事件一一進行比較。不適當SUP治療的減少與公認的并發癥(主要是艱難梭菌感染)的減少有關。Anstey等[10]發現,實施指南后,艱難梭菌感染從10例患者減少到1例。設定SUP給藥標準和引入醫療檢查清單后,不必要的SUP藥物使用減少不會增加成人危重患者上消化道出血的發病率[13]。多項研究顯示,采用教育、用藥重整、引入SUP適應證和停藥指征等臨床藥師干預后,艱難梭菌感染、醫院獲得性肺炎、胃腸道出血和血小板減少癥的發生率與干預前比較差異無統計學意義[9-10]。SUP不適當用藥造成的后果是患者會效仿無SUP指征使用PPIs,從而引發一些藥物相關性不良事件,如藥物相互作用。

1.3 經濟性 如果在全國范圍內長時間延續PPIs不適當使用,會增加直接或間接的額外成本。藥師改善處方實踐可以直接或間接節省成本。Masood 等[8]提出一種多學科方法,可減少ICU中SUP的不適當使用,不必要的成本從$2 433.00減至$239.80。某三甲醫院采用PDCA (Plan-Do-Check-Act)方法進行干預,可規范預防使用PPIs注射劑并節約了藥品費用[14],干預前后總成本[$(211.28±162.33)vs.$(53.17±22.32)]和不適當用藥成本[$(76.70±59.78)vs.$(2.25±3.86)]均有所下降。埃及某大學附屬醫院重癥病區,臨床藥師提供SUP方案教育和醫囑審核能為患者節省$119[11]。藥師通過紙質記錄方式,明確患者的用藥指征和建議持續用藥時間,并且在患者出ICU前引導停藥,可減少CDI的發生,從而節約間接成本[10]。以上研究表明,在改善 SUP 用藥方面,藥師主導的干預措施具有經濟效益,需要進一步研究藥師主導的干預措施的成本效益。

2 藥學干預模式的現狀分析

葡萄牙重癥監護病房應激性潰瘍預防護理學會指南提出,在多學科查房期間,應該每天評估患者是否需要繼續進行預防,一旦患者接受腸內營養并且不再存在危險因素時可及時停藥,該策略減少了抑酸藥物的過度使用和不必要的延用[15]。韓芙蓉等[16]建立藥師主導的ICU-SUP 的藥學管理模式,從適應證、靜脈給藥轉口服標準、停用PPIs的臨床終點等方面制定 SUP 用藥規范。該模式實施后,SUP 用藥的合理率由 50.84% 升至 93.87%(χ2=101.048,P<0.05)。目前,藥學專家主要側重于制定和實施協議、指南和處方集等教育計劃,從而指導患者安全用藥和改善醫療保健結果。臨床藥師使用計算機化臨床決策實施SUP管理程序,可以減少不恰當的PPIs處方[12,17-18]。

2.1 教育干預模式 藥師以面對面干預和電子郵件的形式,對ICU護理、藥學和內科同事進行教育,將關于PPIs預防使用的文件粘貼在ICU和所有病房相應位置,起溫馨提示作用。最初啟動干預當月,藥師每周向ICU醫生和護士發送提醒郵件,之后每月發送1次提醒郵件,直到研究完成[8]。結果表明,不適當SUP患者天數有顯著差異(50%vs.25%,P<0.01)。

有報道,積極的教育策略(如對臨床醫生的教育培訓和指南宣傳)的效果與病例點評及反饋和計算機決策支持具有可比性[19]。反之,一項澳大利亞的研究呈現了相反的結果,研究顯示,這些教育舉措不足以在國家層面遏制 PPIs 的過度使用[10]。有研究采用2種方法:①在現場傳播當地制定的SUP處方指南,其中包括啟動和停止SUP的建議;②如果不存在SUP的續用指征,藥師可在患者轉出ICU前引導醫生停用SUP。結果顯示,藥師主導的降級方案,導致出院時不適當的SUP延續顯著減少(42.4%vs.7.7%,OR=8.83,95%CI:4.47～17.45,P<0.01),而不適當的PPI啟動率無顯著差異(19.8%vs.25.5%,P=0.123)。結果表明,教育計劃可能應針對處方醫生而不是少數藥師,研究教育干預往往收效甚微[20]。2022年7月,國家衛生健康委辦公廳發布了《關于進一步加強用藥安全管理提升合理用藥水平的通知》,強調重點監控PPIs的使用管理[21]。在此基礎上加強教育,對嚴格限制PPIs使用會更有效。

2.2 用藥調整模式 在醫院范圍內,由藥師驅動醫生確認的藥物重整過程可降低出院患者無適應證用藥的發生率。研究顯示,出院時藥師與護士合作進行藥物重整后(藥物調整A組),無適應證的抑酸劑使用率顯著低于只有醫生確認的藥物調整B組(11.2%vs.19.1%,P<0.01)[22],與文獻[4,17,23-24]一致,見表1。藥師監測PPIs用于應激相關黏膜疾病預防的指征,實施醫師、護士和藥師之間的閉環管理,可以減少PPIs的過度使用問題。

表1 2014-2017年藥師主導的用藥調整

2.3 個體化用藥模式 列線圖是一種圖形統計工具,通過計算單個患者出現特定結果的連續概率來實現。有研究為中國出血性腦卒中(Hemorrhagic stroke)患者的應激性胃腸道出血(Stress-induced gastrointestinal bleeding,SGIB)風險概率提供個體化和精確的預測模型,該模型通過整合患者入院時胃pH值、腦出血量、有無膿毒癥等危險因素來準確預測SGIB風險,有助于制定恰當的治療決策,避免缺乏治療和過度治療[25]。只有高危患者才采取抑酸藥預防,低風險患者應避免使用此類藥物。患者經治療從高風險轉到低風險時,應及時采取降級方案,避免過度用藥。在列線圖應用于臨床實踐之前,還需要進行多中心驗證研究來確認其性能。出血預測模型可初步實現在循證醫學基礎上的個體化預防,從而提高PPIs合理使用,降低肺炎、CDI等不良反應風險。現有建議對預防用藥指征的定義存在差異,如表2所示,目前SUP指南主要適用于危重癥患者,其主要是以1999年美國衛生系統藥師協會(American Society of Health-System Pharmacists,ASHP)指南為基礎探索開發而成。隨著器官支持、早期液體復蘇、抗感染、早期腸內營養等危重患者治療策略逐漸改善[26],上消化道大出血風險降低,指南中所提及的危險因素也隨之減少。然而,定義危重癥較為困難,藥師需要根據臨床SGIB風險對患者進行分層,促進抑酸藥的合理使用。一項臨床實踐指南建議對胃腸道出血風險進行評估,出血風險≥4%的患者建議使用抑酸預防[27],而不是將危重患者作為一個寬泛的目標群體。胃腸道出血風險預測模型或評分是實現用藥個體化強有力的工具之一。

表2 國內外對于應激性潰瘍預防指征和停藥指征的差異對比

2.4 信息系統干預模式 患者安全系統工程倡議(Systems engineering initiative to patient safety,SEIPS)模型[10]評估醫生對工作系統障礙的看法,在減少危重病護理環境中不必要的PPIs使用是有益的。該倡議采用一種混合方法,一方面是檢查目前開抑酸劑處方的做法,另一方面是確定醫生對當前預防性PPIs處方實踐的看法,以及處方精簡過程中遇到的障礙。信息系統干預管理也是有效措施之一,主要包括藥品提示信息維護、監控藥品維護、預防應用限制管理維護、默認用法管理維護等措施。2022年由《中國新藥雜志》主辦的藥品再評價與臨床應用系列研討會中,某藥師提到病區藥房基于HIS系統開發注射劑溶媒限制維護系統后,注射劑藥品無配伍錯誤及濃度不適宜現象發生。一項成功的干預措施將促使臨床醫生在輸入醫囑或用藥時檢查適應證——類似電子處方或條形碼用藥系統中的警報[17]。預防應用限制管理維護可能成為SUP管理的一個有效干預。

3 發展趨勢預測

關于PPIs處方,最重要的安全問題之一是在開始治療時仔細評估PPIs適應證,并重新考慮其對長期治療患者的適應證[30]。增加對 SUP 啟動、維持和終止的藥學干預管理是減少不必要的 PPIs 使用的促進因素。醫療機構應考慮將臨床藥師評估和/或管理SUP作為一種節省成本的策略,以減少PPIs不適當暴露。關于成年ICU患者應激性潰瘍預防的益處和危害的證據尚不統一,應收集更新、可靠和準確的數據,以更好地為決策者提供成人ICU患者中使用應激性潰瘍預防的信息[31]。目前尚不能確定最佳的干預模式,多措并舉是優化PPIs管理的干預模式。

外科ICU的腸外營養患者SUP的有效性可通過鼻胃管抽吸物的pH 值進行監測。鼻胃管抽吸物(NGT)pH控制分為差(1～3)、中等(4～5)和良好(5～8)[32],控制不良的患者加強預防治療即接受雙倍劑量的PPIs,pH仍不達標則持續靜脈輸注PPIs,通過調整抑酸方案后,中度及良好控制的患者均未發生需要輸血的上消化道出血。藥師根據胃部pH監測結果,提出調整藥物劑量和用藥頻次的建議,確保胃pH≥4,從而避免胃蛋白酶原向胃蛋白酶的快速和持續轉化,從而保證黏膜的完整性,實現個體化SUP。有報道,pH試紙測量胃分泌物的酸度為一種可靠、廉價、易操作的胃酸度評估方法,此方法可能會成為SUP的一個要素[33]。

4 爭議和挑戰

在預防用藥過程中,質子泵抑制劑的首選劑型不一定是注射劑,如何制定序貫用藥方案,以盡量減輕潛在的藥物相關問題有待研究。關于單純腸內營養(Enteral nutrition,EN)是否可以替代SUP藥物的問題,有研究表明,在有消化道出血風險的情況下接受EN,SUP可能不僅不會減少住院死亡率或消化道出血,反而會增加醫院獲得性肺炎的發生率[31,34]。耐受EN但存在應激性潰瘍風險的ICU患者可停止服用SUP藥物[35]。鑒于重癥監護條件的進步,臨床重大出血發生率較低,需要更大規模的臨床試驗,以更好地評估腸內營養在SUP中的作用[36]。最近一項對 1 034 例接受抑酸治療的重癥患者的觀察性研究發現,在 27 例SGIB 事件中,48%的SGIB發生在 ICU 入院的前 48 h[37],是否需要在入住ICU 48 h內預防應激性潰瘍有待研究。隨著ICU支持治療(即液體復蘇、腸內營養、使用肺保護性機械通氣)的發展,胃腸道出血的發生率降低,為研究者提供了重新評估SUP藥物有效性的機會。

本文為藥師如何優化SUP提供了更多參考,然而,很難準確地判定哪種藥學干預帶來的獲益更多,以及哪種聯合干預方案是最佳的藥學服務策略,未來需要更多的干預研究規范化管理SUP,探索更優化的方案。