基于真實世界氫溴酸樟柳堿注射液治療急性缺血性腦卒中的有效性及藥物經濟學評價

萬 峰 張學斌 吳 波 成云芳

腦卒中是嚴重危害人類健康的重大慢性非傳染性疾病，是全球致死、致殘的主要病因[1-4]，是我國成人致死、致殘的首位病因，發病率有逐年升高的趨勢。急性缺血性腦卒中是最常見的腦卒中類型，占全部腦卒中患者的60%～80%，具有發病率高、復發率高、致殘率高、死亡率高、經濟負擔重等特點[5-6]。《2021 年中國衛生健康統計年鑒》[7]顯示，2020 年公立醫院出院腦梗死患者為3 961 935 例，人均醫藥費用9 823.9 元，較2009 年，分別增長332.49%和42.92%，給社會及家庭帶來了沉重的經濟負擔。因此，缺血性腦卒中藥物治療方案的經濟學研究顯得尤為重要。急性缺血性腦卒中的有效治療措施非常有限，且在實際應用中多存在各種局限。氫溴酸樟柳堿注射液為我國原創單體化藥，現有文獻資料表明其可有效治療急性缺血性腦卒中，且近年來已廣泛應用于臨床；而急性缺血性腦卒中治療方案的選擇對患者的健康和醫保費用等均有重要影響。因此，本項目擬在真實臨床環境下，在研究氫溴酸樟柳堿注射液治療急性腦卒中的臨床療效基礎上，對其進行成本-效果和成本-效用分析，以指導臨床用藥，為國家相關部門制定和調整相關藥品報銷目錄提供參考依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本項目是基于急性缺血性腦卒中治療的一項真實世界的回顧性隊列研究。研究對象來源于2018 至2020 年，氫溴酸樟柳堿注射液在銷醫院。根據氫溴酸樟柳堿注射液臨床使用醫院的所屬省市、醫院等級情況，采用分層隨機抽樣的方法，選擇31 家醫院2018 年2 月至2020 年7 月住院治療的急性缺血性腦卒中患者作為研究對象。納入標準：1）符合急性缺血性腦卒中診斷標準[8]；2）性別不限；3）年齡≥18 歲；4）氫溴酸樟柳堿注射液暴露組：治療過程中使用了氫溴酸樟柳堿注射液，且不少于7 d；5）氫溴酸樟柳堿注射液非暴露組：治療過程中未使用氫溴酸樟柳堿注射液；6）可通過醫院電子病歷，或出院不足1 個月，可通過電話、視頻等方式隨訪，從而獲取入院和出院前美國國立衛生研究院卒中量表（NIHSS）評分、改良Rankin 量表（mRS）評分的受試者。排除標準：1）醫院信息系統患者診療記錄不全者；2）醫院信息系統患者診療具體用藥記錄不完整、不全面者；3）醫院信息系統中無治療前后效果指標（NIHSS 評分、mRS 評分、死亡）評價記錄者。

1.2 干預方案

按藥物干預方式分為氫溴酸樟柳堿注射液組（暴露組）和未使用氫溴酸樟柳堿注射液組（非暴露組）。暴露組：2 mg 氫溴酸樟柳堿注射液使用0.9%氯化鈉注射液或5%葡萄糖注射液100 或250 ml 溶解后靜脈滴注，2 mg/次，1 次/d 或2 次/d，連續用藥不低于7 d。非暴露組：未使用氫溴酸樟柳堿注射液，參考《中國急性缺血性腦卒中診治指南2018》[8]執行。

1.3 有效性指標

NIHSS 評分、mRS 評分入院和出院時的變化。

1.4 成本確認和測量

本研究的藥物經濟學評價主要從醫保角度出發，成本只考慮直接醫療成本。成本來源于患者住院期間的費用明細。因真實世界研究患者生命質量量表評估數據的缺失，故該項研究藥物經濟學評價的健康產出指標為實際臨床效果指標，包括患者住院期間NIHSS 評分變化和出院時殘障率（mRS 評分≥2 的比例）相較于入院時的降低幅度；效用值采用國際上已發表文獻中NHISS 評分與Utility 的關系計算效用值的變化。

因本項目采用的是回顧性隊列研究設計，臨床真實世界中沒有相應的量表評估患者不同時點的生命質量相關數據。因此參考Neurology 雜志上文獻[9]的方法，依據患者NHISS 評分變化量計算不同組別缺血性腦卒中患者效用值變化。

1.5 統計學分析

研究數據應用SAS 9.3 進行統計分析。根據分析指標的分布，若資料符合正態分布，采用參數檢驗，若資料不符合正態分布且經數據轉換仍不符合參數檢驗要求，則采用非參數檢驗。定量指標以例數（N）、均數（Mean）、標均差（SD）等進行統計描述。分類指標的描述使用各類的例數（N）和百分數（%）進行統計描述。假設檢驗統一使用雙側檢驗，取α=0.05。雙側檢驗的P＜0.05，認為有統計學意義。數據擬從以下幾個方面進行分析：1）兩組可比性分析，若存在基線差異，將采取協方差分析、計量經濟學模型分析等進行校正；2）健康產出指標分析，比較兩組NIHSS、mRS 評分；3）藥物經濟學分析，包括成本分析、成本-效果/效用分析、敏感性分析。

2 結果

2.1 隊列人群描述

采用分層隨機抽樣的方法，共篩選2 745 例急性缺血性腦卒中住院患者，最后納入2 298 例進入研究，暴露組和非暴露組各1 149 例。性別比（男∶女）暴露組為1.58，非暴露組為1.84；發病至入院時間暴露組（39.25±33.93）h，非暴露組（44.12±36.22）h；戶籍比（城鎮∶農村）暴露組為1.56，非暴露組為1.39；平均住院時間暴露組（10.74±5.11）d，非暴露組（11.60±5.20）d；兩組急性缺血性卒中試驗（TOAST）病因/發病機制分型和牛津郡社區卒中項目（OCSP）分型，入院NIHSS 評分、mRS 評分，腦卒中史、高血壓、糖尿病、冠狀動脈粥樣硬化性心臟病、心房顫動史等既往史，抗血小板、抗凝、降纖等合并藥物使用情況等比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。平均年齡暴露組（65.17±10.23）歲，非暴露組（65.74±10.60）歲，雖兩組差異有統計學意義（Z=-3.372 6，P=0.010 7），但從數字上看，差異無現實意義。具有可比性。

2.2 健康產出指標

2.2.1 mRS 評分變化 暴露組出院時mRS 評分≥2比例由入院時的63.62%降至29.33%，降低34.29%；非暴露組出院時mRS 評分≥2 比例由入院時的58.66%降至34.03%，降低24.63%。兩組殘障率（mRS評分≥2）降低幅度相差近10%。見表1。

表1 暴露組和非暴露組患者mRS 評分實際變化情況(%)

因入院時，暴露組mRS 評分≥2 比例高于非暴露組4.96%，為排除兩組患者入院時mRS 評分不同對患者殘障轉歸的影響，采用直接標準化法消除兩組患者基線時mRS 評分不同分級差異對出院時mRS評分的影響。以兩組入院時不同mRS 評分分級的患者合并作為標準組患者，分別按照每組不同等級患者出院與入院相比降低比例計算標準組患者中不同等級患者的預期人數，然后計算標準患者中mRS 評分≥2 的人數。經標準化后，暴露組和非暴露組患者出院時mRS 評分≥2 的比例相比于入院分別降低8.83 %和1.89%，兩組降低幅度比較，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表2。

表2 暴露組和非暴露組出院時與入院時相比mRS 評分≥2 比例下降比較(%)

2.2.2 NIHSS 評分變化 暴露組NIHSS 評分由入院時的6.37 分降至出院時3.48 分，非暴露組患者由6.34 分降至3.79 分；兩組評分降低幅度相差0.34 分。見表3。

表3 觀察期內暴露組和非暴露組NIHSS 評分實際變化情況(分,±s)

表3 觀察期內暴露組和非暴露組NIHSS 評分實際變化情況(分,±s)

組別 入院 出院 變化量 統計量 P 值暴露組 6.37±4.24 3.48±2.83 2.89±2.38非暴露組 6.34±4.34 3.79±3.37 2.55±1.86 Z=2.134 9 0.032 8

考慮到暴露組和非暴露組患者基線時疾病嚴重程度存在差異，以基線時患者NIHSS 評分為協變量，出院時NIHSS 評分變化量為因變量進行協方差分析。分析得知，模型方差分析F為1 272.58，P＜0.000 1，表明協方差分析模型有統計學意義。入院時NIHSS評分對出院時NIHSS 的變化量（基線-療后）的影響具有統計學意義（F=2 516.65，P＜0.000 1）；經協變量調整后，兩組患者NIHSS 評分變化量差異有統計學意義（P＜0.05）。見表4。

表4 暴露組和非暴露組NIHSS 評分變化協方差分析結果

經協方差分析修正后暴露組NIHSS 評分降低2.89 分，非暴露組降低2.56 分，兩組評分降低幅度相差0.33 分，與修正前結果基本一致。見圖1。

圖1 兩組患者NIHSS 評分變化差異校正均數比較

2.2.3 患者效用值變化 參考患者NIHSS 評分變化統計得出，出院時相對于入院時人均效用值變化，暴露組大于非暴露組，差異有統計學意義（P＜0.000 1）。見表5。

表5 暴露組和非暴露組患者出院時相對于入院時人均效用值變化

2.3 成本-效果分析

2.3.1 成本分析 本項目主要從醫保角度進行評價，成本為急性缺血性腦卒中患者住院期間所花費的醫院費用，包括床位費、一般醫療服務費、護理費、檢查費、治療藥物費用、血液及其制品費、耗材費和其他費用等。暴露組人均總費用為21 329.97 元，比非暴露組（總費用為18 990.42 元）高2 339.6 元。雖然暴露組的總費用高于非暴露組，但從不同類別費用看，基本上非暴露組的費用均比暴露組高。見表6。

表6 暴露組和非暴露組患者人均住院直接醫療成本(元,±s)

表6 暴露組和非暴露組患者人均住院直接醫療成本(元,±s)

項目 暴露組 非暴露組床位費 449.31±818.09 628.76±517.22一般醫療服務費846.59±3 429.18 1 478.58±5 134.76一般治療服務費487.51±774.35 516.19±825.50護理費 363.23±489.86 384.70±499.31檢查費 5 774.91±3 671.86 6 003.55±3 831.43藥物費用 11 787.50±5 726.95 8 933.49.33±4 959.23樟柳堿費用 3 682.09±2 113.92 0.00其他西藥費用 7 797.05±6 684.93 8 473.21±5 238.83中藥費用 308.36±643.15 460.28±5 665.79血液制品費 5.94±55.46 17.33±97.21耗材費 516.11±4 507.69 235.83±609.61其他費用 1 098.87±597.87 791.99±845.87總費用 21 329.97±12 744.80 18 990.42±9 006.67

2.3.2 成本-效果分析 從NIHSS 評分成本-效果分析來看，暴露組成本-效果比為7 380.62，略低于非暴露組的7 447.06。增量成本-效果比為6 882.35，即使用氫溴酸樟柳堿注射液相比于不使用，患者多降低1 個NIHSS 評分需要多付出6 882.35 元的成本。暴露組mRS 評分≥2 比例的成本-效果比為622.05，同樣低于非暴露組的771.01。增量成本-效果比為242.24，即使用氫溴酸樟柳堿注射液相比于不使用，mRS 評分≥2 比例每多降低1 個百分點，使用氫溴酸樟柳堿注射液患者需要多付出242.24 元的成本。見表7。

表7 暴露組和非暴露組NIHSS 評分變化和mRS 評分變化的成本-效果分析

2.3.3 成本-效用分析 根據此方法推算出暴露組患者1 年內獲得的QALYs 為0.102 4，高于非暴露組的0.081 3，兩組之間差異有統計學意義（P＜0.05）。見表8。

表8 參考文獻資料估算兩組不同時間效用值變化

2.3.4 敏感性分析 本研究對成本變量和臨床效果變量在原有基礎上上下浮動10%進行單因素敏感性分析。單因素敏感性分析結果以旋風圖表示。見圖2～3。由圖2 可知，對于住院期間NIHSS 評分變化，影響增量成本-效果比最大的因素是效果本身，其次是總成本，氫溴酸樟柳堿注射液成本變化對增量成本-效果比影響最小。由圖3 可知，對于mRS 評分≥2 比例變化，影響增量成本-效果比最大的因素是總成本，其次是效果本身，氫溴酸樟柳堿注射液成本變化同樣對增量成本-效果比影響最小。

圖2 NIHSS 評分變化的成本-效果敏感性分析

圖3 mRS 評分變化的成本-效果敏感性分析

由圖4 可知，影響增量成本-效用比最大的因素是總成本，其次是QALYs 本身，氫溴酸樟柳堿注射液成本變化同樣對增量成本-效用比影響最小。

圖4 1 年內獲得的QALYs 成本-效用敏感性分析

3 討論

腦卒中已成為我國居民的第一死因。2010 年全球疾病負擔（GBD）研究報告顯示，其已成為全球影響傷殘調整生命年（DALYs）減少的第三大疾病。研究表明，近年來我國腦卒中所導致的DALYs 減少仍在加劇[3]。有學者[10]在浙江省60 歲以上人群腦卒中的疾病負擔研究中指出，腦卒中給社會造成間接經濟負擔約55 621.6 萬元。有學者[11]分析中國居民高血壓造成冠狀動脈粥樣硬化性心臟病和腦卒中的直接經濟負擔，發現2003 年中國35～74 歲人群高血壓和腦卒中的直接經濟負擔分別為201.5 和242.9 億元人民幣，其中由高血壓導致的腦卒中直接經濟負擔達190.8 億元人民幣。腦卒中給社會及家庭帶來了沉重的經濟負擔，缺血性腦卒中是腦卒中的主要類型[12]。目前，針對急性缺血性腦卒中的有效治療措施較少，仍以對癥治療為主，特異性治療手段匱乏，現有指南Ⅰ級推薦的治療措施僅包括溶栓、抗血小板、降脂、抗凝、降纖等[13]，但這類治療手段在臨床實際應用中因各種局限，效果往往難以讓臨床和患者滿意。

氫溴酸樟柳堿注射液為我國原創單體化藥，其原料藥于1965 年由中國醫學科學院藥物研究所等單位自茄科植物唐古特莨菪根部分離提取獲得，曾榮獲全國科學大會獎、國家發明三等獎，于1981 年獲批上市。臨床應用于缺血性腦卒中、缺血性視神經病變、帕金森病等治療。其治療缺血性腦卒中的作用機制主要與通過解除血管痙攣、調節微血管自律運動、促進腦梗死缺血周圍區域血管新生、抑制腦血栓形成、抑制血小板聚集等改善腦組織血液循環[14-19]，及減輕腦組織缺血再灌注損傷而發揮神經保護[20-25]等作用有關。氫溴酸樟柳堿治療急性缺血性腦卒中的作用機制明確，且臨床常用于急性缺血性腦卒中的治療，但目前尚未見真實世界研究數據報道。而真實世界研究相較于隨機對照試驗（RCT）研究，其研究條件更符合臨床實踐，可更有效地納入大樣本人群，能夠相對真實地反映在實際醫療環境下藥物的有效性、安全性和經濟性。因此本研究采用真實世界的研究方法評估氫溴酸樟柳堿注射液對急性缺血性腦卒中患者神經功能、致殘程度的影響，并評價其在真實環境下，治療急性缺血性腦卒中的經濟性。

本研究通過回顧性分析氫溴酸樟柳堿注射液臨床在用的31 家醫院，使用氫溴酸樟柳堿注射液和未使用氫溴酸樟柳堿注射液的各1 149 例急性缺血性腦卒中患者住院期間的神經功能變化以及住院費用等相關數據發現，使用比未使用氫溴酸樟柳堿注射液患者NIHSS 評分多降低0.34 分；使用比未使用氫溴酸樟柳堿注射液患者mRS 評分≥2 比例降低幅度高出近10%；使用比未使用氫溴酸樟柳堿注射液患者住院總費用高2 340 元，但高出的部分主要為氫溴酸樟柳堿注射液成本（人均成本3 682 元）所致，雖然使用氫溴酸樟柳堿注射液增加了3 682 元的費用，但不使用氫溴酸樟柳堿注射液患者其他類別費用基本比使用組高，比如人均西藥費用，氫溴酸樟柳堿注射液暴露組比非暴露組低676 元（7 797 元vs. 8 473 元）；其他如一般醫療服務費、護理費、床位費等類別費用，這是否由于使用氫溴酸樟柳堿注射液導致其他直接治療急性缺血性腦卒中藥物使用比非暴露組略微減少所致，可能需要進一步研究證實。

本研究結果顯示，氫溴酸樟柳堿注射液對急性缺血性腦卒中患者在近期神經功能、殘障程度改善方面有效。雖使用氫溴酸樟柳堿注射液比未使用的患者NIHSS 評分僅多降低0.34 分，但根據疾病的發病機制、診療進展及其他RCT 研究結果，治療1 周左右的試驗組比對照組也僅多降低0.36～0.40 分[26-29]，因此認為在真實世界中，多降低0.34 分，是非常有意義的。成本-效果分析顯示，使用氫溴酸樟柳堿注射液相比于不使用，患者多降低1 個NIHSS 評分需要多付出6 882.35 元的成本；mRS 評分≥2 比例每多降低1 個百分點，需要多付出242.24 元的成本。參考國際著名雜志的文獻數據測算得知，暴露組患者1 年內獲得的QALYs 為0.102 4，高于非暴露組的0.081 3，兩組之間差異有統計學意義；即使用常規基礎治療聯合氫溴酸樟柳堿注射液患者人均每多獲得1 個QALY 只比僅常規基礎治療患者多付出100 900.5 元。參考WHO 推薦的關于藥物經濟學評價的推薦閾值意見，即增量成本-效果比＜人均GDP，增加的成本完全值得；人均GDP＜增量成本-效果比＜3 倍人均GDP，增加的成本可以接受；增量成本-效果比＞3 倍人均GDP 則增加的成本不值得。我國2019 年人均GDP 超過萬美元標準[25]（10 276 美元），因此使用氫溴酸樟柳堿注射液治療急性缺血性腦卒中是值得的。臨床效果的單因素敏感性分析結果提示，無論是對于急性缺血性腦卒中患者住院期間神經功能改善，還是殘障程度改善，氫溴酸樟柳堿注射液成本變化相比于住院總成本、效果本身而言對增量成本-效果比影響相比于其他影響因素均是最小的。綜上，無論是從醫保、家庭還是全社會衛生健康角度來看，在常規治療基礎上，加用氫溴酸樟柳堿注射液治療急性缺血性腦卒中是值得的，具有藥物經濟學優勢。

但由于各種原因，本研究存在一定不足之處：1）從有效性評價指標考慮，因是回顧性研究，選擇了治療后NIHSS 評分和mRS 評分作為主要評價性指標，未選擇經典的3 個月mRS 評分作為主要評價性指標；2）從藥物經濟學評價考慮，由于數據來源的原因，未有生命質量方面的指標，只能借助已發表的高質量文獻估算QALYs 進行成本-效用評估；3）治療對患者中長期效果的影響無法評估，但1 周左右的NIHSS 評分一定程度可預測中長期患者神經功能[29]；4）從真實世界角度來看，數據量還是略顯不足，還有待于下一步進行研究。