感染患者急性腎損傷臨床預(yù)測(cè)模型的構(gòu)建及驗(yàn)證

靳敏燕 胡淵龍 高 超 張 倩 邱占軍*

急性腎損傷（acute kidney injury, AKI）是一種由血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定、感染和藥物毒性等致病條件引起的以腎臟排泄功能迅速喪失為特征的綜合征。目前認(rèn)為其發(fā)病機(jī)制涉及微循環(huán)改變、腎小管上皮細(xì)胞損傷和腎內(nèi)炎癥[1]。據(jù)統(tǒng)計(jì)，重癥加強(qiáng)護(hù)理病房（ICU）患者中AKI 的發(fā)病率超過50%[2]，其感染是導(dǎo)致AKI 發(fā)生的主要原因。膿毒癥相關(guān)的AKI 在臨床中十分常見，占AKI 的40%～50%，增加住院患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)[3]。感染所致的急性腎功能障礙是可逆的，具有挽救的可能，但如果損傷的持續(xù)時(shí)間過長(zhǎng)和潛在的腎臟儲(chǔ)備不足則可能會(huì)限制腎功能的恢復(fù)[4]。因此，早期識(shí)別感染患者誘發(fā)AKI 的危險(xiǎn)因素對(duì)于AKI 的早期防治、降低病死率具有重要意義。其中，前腦啡肽原（PENK）、尿白細(xì)胞介素-18、尿中的腎損傷分子-1（kidney injury molecule-1,KIM-1）、中性粒細(xì)胞明膠酶相關(guān)脂質(zhì)運(yùn)載蛋白（NGAL）等血清生物標(biāo)志物對(duì)于早期預(yù)測(cè)AKI 備受關(guān)注，但由于成本高、技術(shù)要求高，這些指標(biāo)難以廣泛應(yīng)用于臨床[5-8]。傳統(tǒng)的嚴(yán)重程度評(píng)分系統(tǒng)，如簡(jiǎn)化急性生理學(xué)評(píng)分Ⅱ（SAPSⅡ）和序貫器官衰竭評(píng)估（SOFA）評(píng)分，也可用于AKI 預(yù)測(cè)，然而其具有敏感性和特異性低、波動(dòng)范圍大、預(yù)測(cè)性能差等缺點(diǎn)[9-10]。

近年來，由于統(tǒng)計(jì)理論和計(jì)算機(jī)技術(shù)的發(fā)展，機(jī)器學(xué)習(xí)引起了臨床醫(yī)生的關(guān)注和認(rèn)可。與傳統(tǒng)的邏輯回歸和Cox 比例風(fēng)險(xiǎn)模型相比，新的機(jī)器學(xué)習(xí)算法在構(gòu)建疾病的預(yù)測(cè)模型方面表現(xiàn)出更好的性能[11-12]。XGBoost 是基于梯度提升決策樹（gradient boosting decision tree, GBDT）改進(jìn)的一種算法，具有高效靈活地處理缺失數(shù)據(jù)以構(gòu)建準(zhǔn)確預(yù)測(cè)模型的特點(diǎn)，可以有效提高臨床決策效率[13]。有研究表明，使用收集的ICU 日常實(shí)踐中的實(shí)時(shí)數(shù)據(jù)，XGBoost 算法可以提供及時(shí)的膿毒癥診斷，其準(zhǔn)確率超過80%[14]。

本研究通過收集437 例感染患者的臨床資料，利用XGBoost 算法構(gòu)建感染相關(guān)AKI 的臨床預(yù)測(cè)模型，并對(duì)模型進(jìn)行十折交叉內(nèi)部驗(yàn)證，以篩選出感染導(dǎo)致AKI 的危險(xiǎn)因素，從而制定有針對(duì)性的防治策略，實(shí)現(xiàn)AKI 的早期防治，降低AKI 發(fā)生率。

1 資料與方法

1.1 研究設(shè)計(jì)

本研究收集2019 年11 月至2021 年11 月于山東中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院住院治療的437 例感染患者臨床數(shù)據(jù)資料。

1.2 研究對(duì)象

納入標(biāo)準(zhǔn)：1）存在感染的臨床證據(jù)（符合以下兩項(xiàng)或兩項(xiàng)以上）：體溫＞38.0 ℃或＜36.0 ℃；心率＞90 次/min；呼吸頻率＞20 次/min 或動(dòng)脈血二氧化碳分壓（PaCO2）＜32 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）；白細(xì)胞計(jì)數(shù)≥12.0×109/L 或≤4.0×109/L[15]。2）年齡≥18 歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：1）入院24 h 內(nèi)死亡或出院；2）其他原因?qū)е碌哪I損傷；3）腫瘤終末期；4）臨床資料缺失。急性腎損傷的診斷采用改善全球腎臟病預(yù)后組織（Kidney Disease:Improving Global Outcomes, KDIGO）制定的診斷標(biāo)準(zhǔn)[16]。符合以下情況之一者即可被診斷為AKI：1）血肌酐在48 h 內(nèi)升高＞26.5 μmol/L（0.3 mg/dl）；2）血肌酐在7 d 內(nèi)升高超過基線值1.5 倍；3）尿量＜0.5 ml/（kg?h），持續(xù)6 h 以上。

1.3 研究變量

實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)數(shù)據(jù)按照來源不同可分為：1）全血：白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞絕對(duì)值、中性粒細(xì)胞百分比、淋巴細(xì)胞絕對(duì)值、淋巴細(xì)胞百分比、單核細(xì)胞絕對(duì)值、單核細(xì)胞百分比、紅細(xì)胞、血紅蛋白、紅細(xì)胞壓積、血小板計(jì)數(shù)、血小板分布寬度、凝血酶原時(shí)間（PT）、活化部分凝血活酶時(shí)間（APTT）、凝血酶時(shí)間（TT）、纖維蛋白原（FIB）、血漿D-二聚體、糖化血紅蛋白、降鈣素原、紅細(xì)胞沉降率、B 型腦鈉肽前體。2）血清：丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（AST）、總蛋白、白蛋白、球蛋白、白球比、前白蛋白、總膽紅素、直接膽紅素、間接膽紅素、堿性磷酸酶、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶、尿素、血肌酐、尿酸、β2-微球蛋白、視黃醇結(jié)合蛋白、葡萄糖、三酰甘油、總膽固醇、高密度脂蛋白膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇、鐵蛋白、肌鈣蛋白Ⅰ、α-羥丁酸脫氫酶（α-HBDH）、肌酸激酶、乳酸脫氫酶（LDH）、超敏C-反應(yīng)蛋白、尿素氮（BUN）。3）尿液：尿白細(xì)胞數(shù)、尿紅細(xì)胞數(shù)、尿蛋白、尿膽原、尿微量白蛋白、尿肌酐、尿蛋白與尿肌酐比值、尿β2-微球蛋白（尿β2-MG）、24 h 尿量。收集患者的性別、年齡以及確診感染后48 h 內(nèi)的第一次上述實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)數(shù)據(jù)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

1.4.1 特征篩選 提取患者的實(shí)驗(yàn)室研究變量數(shù)據(jù)并進(jìn)行預(yù)處理，利用多重插補(bǔ)的方法處理缺失值。所有分析均由R（version 4.1.2）和RStudio（version 2021.09.1 Build 372）完成。采用低方差策略初步過濾變量，進(jìn)一步采用Boruta R package（version 7.0.0）的Boruta 算法篩選出與感染患者AKI 發(fā)生相關(guān)的變量集。

1.4.2 構(gòu)建模型 為了對(duì)感染患者AKI 進(jìn)行臨床預(yù)測(cè)，將篩選出的變量利用XGBoost 算法構(gòu)建感染導(dǎo)致AKI 的臨床預(yù)測(cè)模型。應(yīng)用Auto Tuner 函數(shù)對(duì)eta和max depth 兩個(gè)參數(shù)進(jìn)行自動(dòng)調(diào)優(yōu)，應(yīng)用最優(yōu)參數(shù)構(gòu)建XGBoost 模型。應(yīng)用mlr3 R package（version 0.13.0）進(jìn)行模型構(gòu)建。

1.4.3 模型驗(yàn)證 繪制受試者工作特征曲線（receiver operating characteristic, ROC），并根據(jù)曲線下面積（AUC）對(duì)預(yù)測(cè)模型的性能進(jìn)行評(píng)價(jià)。AUC值越接近于1，提示模型的判別能力越好；AUC 值大于0.75 表明該模型具有良好的預(yù)測(cè)性能。隨后，利用十折交叉法對(duì)該預(yù)測(cè)模型進(jìn)行內(nèi)部驗(yàn)證。

2 結(jié)果

2.1 一般人口學(xué)資料

本研究中，共納入437 例感染患者，其中44 例發(fā)生AKI。男252 例，女185 例，平均年齡（68.90±16.21）歲。研究流程見圖1。

圖1 研究流程

2.2 特征選擇

應(yīng)用Boruta 算法篩選特征。其中，箱圖中顏色分別表示不同特征分類：深灰色代表“重要”，白色代表“不確定”，淺灰色代表“不重要”。最終納入12 個(gè)變量：血肌酐（F25）、中性粒細(xì)胞百分比（F64）、尿β2-MG（F5）、血清BUN（F35）、淋巴細(xì)胞百分比（F31）、中性粒細(xì)胞絕對(duì)值（F65）、APTT（F37）、AST（F51）、α-HBDH（F4）、LDH（F45）、ALT（F10）、白細(xì)胞絕對(duì)計(jì)數(shù)（F9）。見圖2。

圖2 Boruta 算法的特征篩選

2.3 模型的構(gòu)建與內(nèi)部驗(yàn)證

本研究基于血肌酐、中性粒細(xì)胞百分比、尿β2-MG、血清BUN、淋巴細(xì)胞百分比、中性粒細(xì)胞絕對(duì)值、APTT、AST、α-HBDH、LDH、ALT 及白細(xì)胞絕對(duì)計(jì)數(shù)共12 個(gè)影響感染患者發(fā)生AKI 的變量，利用XGBoost 算法構(gòu)建了感染導(dǎo)致AKI 的臨床預(yù)測(cè)模型。參數(shù)調(diào)優(yōu)的結(jié)果為eta=0.018 和max depth=8。通過ROC 計(jì)算的AUC 為0.92。見圖3。隨后，進(jìn)行內(nèi)部驗(yàn)證，十折交叉驗(yàn)證的平均AUC 為0.77。見圖4。

圖3 預(yù)測(cè)模型ROC 曲線

圖4 內(nèi)部驗(yàn)證ROC 曲線

3 討論

感染導(dǎo)致住院患者發(fā)生AKI 的病理機(jī)制可能與細(xì)胞炎癥和炎癥損傷引起的代謝反應(yīng)以及微循環(huán)受損有關(guān)[3]。有研究表明，年齡、性別、糖尿病、低蛋白血癥、肝腎功能不全和心血管疾病等均為AKI 發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[17-18]。本研究借鑒前人的研究成果并根據(jù)臨床經(jīng)驗(yàn)，納入了感染患者臨床上較容易獲取、對(duì)AKI 的發(fā)生有影響的實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)，采用XGBoost 算法對(duì)數(shù)據(jù)分析后建立了AKI 的臨床預(yù)測(cè)模型，該模型的十折交叉驗(yàn)證顯示AUC 為0.77，說明有較好的預(yù)測(cè)效能。

本研究表明實(shí)驗(yàn)室檢查變量血肌酐、中性粒細(xì)胞百分比、尿β2-MG、血清BUN、淋巴細(xì)胞百分比、中性粒細(xì)胞絕對(duì)值、APTT、AST、α-HBDH、LDH、ALT 及白細(xì)胞絕對(duì)計(jì)數(shù)為感染患者發(fā)生AKI 的危險(xiǎn)因素，可以作為AKI 發(fā)生的早期預(yù)測(cè)指標(biāo)。AKI 的特點(diǎn)是腎小球?yàn)V過率急劇下降，血肌酐、血清BUN水平迅速升高，血肌酐和血清BUN 是用于診斷腎功能不全的常見指標(biāo)。研究表明，即使血肌酐水平輕度升高，也與AKI 發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)增加顯著相關(guān)[19]。此外，Palazzuoli 等[20]的研究表明血清BUN 也可以作為AKI 的早期預(yù)測(cè)指標(biāo)。尿β2-MG 由腎小球?yàn)V過，大部分在腎小管中重吸收和分解，研究表明，β2-MG可以作為AKI 等腎臟疾病的生物標(biāo)志物[21-22]。白細(xì)胞的數(shù)值變化可以反映機(jī)體炎癥水平。腎臟中豐富和多樣化的內(nèi)皮細(xì)胞群會(huì)釋放炎癥因子，導(dǎo)致AKI的發(fā)生[23]。此外，中性粒細(xì)胞可以通過阻斷腎微血管系統(tǒng)及釋放氧自由基和蛋白酶參與腎損傷[24]。因此感染患者白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞的數(shù)目及百分比可以作為AKI 的有效預(yù)測(cè)指標(biāo)。尿β2-MG 與AKI患者的病情嚴(yán)重程度及預(yù)后密切相關(guān)[25]，可以作為AKI 患者病情及預(yù)后評(píng)估的重要指標(biāo)。王錦棟等[26]的研究也表明高水平β2-MG 是導(dǎo)致膿毒癥AKI 患者不良預(yù)后的相關(guān)因素。感染會(huì)導(dǎo)致腎組織低灌注、缺氧，使乳酸水平升高，從而促進(jìn)無糖酵解，促使LDH 和α-HBDH 水平升高[27-28]。本研究表明LDH和α-HBDH 水平可作為感染患者AKI 發(fā)生的早期監(jiān)測(cè)指標(biāo)。此外，朱赟等[29]的研究表明測(cè)定血清LDH水平可能有助于臨床判定膿毒癥患兒是否并發(fā)AKI。AST 和ALT 主要是由肝臟合成的轉(zhuǎn)氨酶，其中ALT與氧化應(yīng)激和全身炎癥有關(guān)[30]，本研究表明ALT 及AST 可作為感染患者AKI 發(fā)生的預(yù)測(cè)指標(biāo)，其機(jī)制可能與炎癥導(dǎo)致機(jī)體發(fā)生氧化應(yīng)激，使腎臟血管收縮，腎血流減少，腎小球?yàn)V過率降低有關(guān)。范妙儀等[31]的研究也表明膿毒癥并發(fā)AKI 組和不并發(fā)AKI組相比，ALT 和AST 之間的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。凝血異常在感染患者中較為常見，是用于判定感染患者預(yù)后不良的指標(biāo)之一[32-33]。本研究表明，APTT 能較好地預(yù)測(cè)膿毒癥是否并發(fā)AKI，其機(jī)制可能與感染時(shí)凝血功能障礙、腎臟血管內(nèi)皮細(xì)胞功能紊亂有關(guān)。

AKI 的早期識(shí)別及治療對(duì)于臨床預(yù)后至關(guān)重要，盡管已經(jīng)開發(fā)了多種風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型來識(shí)別AKI，然而這些模型的穩(wěn)定性和適用性仍存在爭(zhēng)議。目前還沒有標(biāo)準(zhǔn)化的預(yù)測(cè)模型可用于臨床預(yù)測(cè)感染患者發(fā)生AKI 的風(fēng)險(xiǎn)。本研究利用XGBoot 算法所構(gòu)建的AKI 臨床預(yù)測(cè)模型主要是針對(duì)感染患者制定，對(duì)臨床上易于獲取和監(jiān)測(cè)的實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)進(jìn)行分析，提高了該模型的臨床適用性，且通過十折交叉法進(jìn)行內(nèi)部驗(yàn)證顯示構(gòu)建的該預(yù)測(cè)模型具有良好的預(yù)測(cè)性能。雖然該模型尚缺乏進(jìn)一步的外部驗(yàn)證和臨床實(shí)踐，然而由于其良好的性能和臨床可解釋性，可為臨床醫(yī)師決策提供重要的參考信息。當(dāng)然，本研究也存在著一些不足：部分病例資料不完整，不排除其他有意義的指標(biāo)未納入研究。此外，考慮到回顧性分析的不足，仍需做進(jìn)一步的前瞻性研究來進(jìn)行驗(yàn)證。