預防性抗凝治療在特發性膜性腎病中的療效分析

劉子康 梁 偉 丁國華

特發性膜性腎病(idiopathic membranous nephropathy, IMN)是以彌漫性基膜增厚伴上皮下免疫復合物沉積為病理特征且排除繼發性因素的一類原發性腎小球疾病,好發于老年男性患者[1]。IMN的發病機制包括自身免疫介導以及補體異常活化,二者共同作用導致足細胞功能及結構受損[2]。IMN患者由于血液濃縮、脂質代謝異常、肝代償性蛋白合成增加、血小板過度激活以及藥物等因素,機體凝血-抗凝系統失衡,血栓風險增加[3]。2021年改善全球腎臟病預后組織(KDIGO)指南建議白蛋白(albumin,ALB)<25g/L時啟動預防性抗凝[4]。由于抗凝治療伴隨出血風險,故臨床工作中常面臨是否抗凝的決策問題。本研究回顧性收集了武漢大學人民醫院腎內科單中心病理診斷膜性腎病患者資料,旨在分析預防性抗凝在特發性膜性腎病患者中應用特征,以期為臨床實踐提供更多證據支持。

對象與方法

1.研究對象與分組:本研究為單中心回顧性隊列研究,收集2019年12月1日～2021年12月31日在武漢大學人民醫院就診且病理確診的IMN患者的臨床資料。納入標準:①腎穿刺病理活檢確診膜性腎病;②隨訪至少6個月。排除標準:①繼發性膜性腎病;②既往存在潛在感染、腫瘤、肝功能異常、血液系統疾病等影響凝血功能因素;③臨床資料缺失或失訪。根據入選者是否進行預防性抗凝分為預防性抗凝組與未預防性抗凝組。根據抗凝方案差異,將預防性抗凝組分為低分子肝素組、低分子肝素+DOACs組及華法林組。根據ALB水平進行血栓風險分組:高風險組(ALB<25g/L)、中風險組(25g/L≤ALB≤28g/L)、低風險組(ALB>28g/L)。本研究獲得武漢大學人民醫院醫學倫理學委員會批準(倫理學審批號:WDRY2022-K110)。

2.資料收集:收集患者基線資料包括性別、體重、年齡、24h尿蛋白定量、白細胞計數(white blood cell,WBC)、紅細胞計數(red blood cell, RBC)、血紅蛋白(hemoglobin, Hb)、血小板計數(platelet, Plt)、凝血酶原時間(prothrombin time, PT)、活化部分凝血酶原時間(activated partial prothrombin time, APTT)、國際標準化比值(international normalized ratio, INR)、纖維蛋白原(fibrinogen, FIB)、D-二聚體、抗凝血酶Ⅲ活性(%)、丙氨酸氨基轉移酶(alanine transaminase, ALT)、天冬氨酸氨基轉移酶(aspartate transaminase, AST)、ALB(BCG法測量)、血肌酐(serum creatinine, SCr)、血尿素氮(urea nitrogen, Urea)、血尿酸(uric acid, UA)、血糖(glucose, Glu)、血總膽固醇(total cholesterol, TC)、血甘油三酯(triglycerides, TG)、高密度脂蛋白(high density lipoprotein, HDL)、低密度脂蛋白(low density lipoprotein, LDL)、脂蛋白a(lipoprotein A, Lpa)、載脂蛋白B(apolipoprotein B, ApoB)、抗PLA2R抗體,使用CKD-EPI公式計算預估腎小球濾過率(estimated glomerular filtration rate, eGFR)。隨訪數據包括誘導治療方案、緩解時間及狀態、抗凝藥物選擇、血栓/栓塞或出血事件。

3.腎臟病理:腎活檢標本常規進行光鏡、電鏡及免疫熒光檢查。計數PASM染色下每個組織切片中系膜增生、腎小球硬化、腎間質纖維化、上皮下電子致密物沉積及產生新月體的腎小球數量與程度。

4.數據隨訪:通過電話、門診復診及二次入院信息對所有納入患者進行病情隨訪,隨訪截止時間為2022年5月31日。

5.隨訪事件定義:原發病隨訪終點事件包括完全緩解(complete remission, CR)、部分緩解(partial remission, PR)、無效。改善全球腎臟病預后組織(KDIGO)于2021年腎小球腎炎指南提出相關定義,其中完全緩解定義為24h尿蛋白定量<0.5g/24h;部分緩解定義為24h尿蛋白定量介于0.5～3.5g/24h間或較基線水平下降>50%[4]。血栓/栓塞事件包括:影像學診斷的血栓/栓塞病變,出血事件包括可記錄的牙齦出血、皮下瘀斑、消化道出血、咯血等。

結 果

1.預防性抗凝與非預防性抗凝膜性腎病患者一般資料及實驗室指標比較:筆者所在中心2019年12月～2021年12月共確診膜性腎病281例,排除繼發膜性腎病和資料不全/失訪病例,共納入197例患者進入本研究,其中男性140例(71.07%),女性57例(28.93%),患者年齡為57.00(49.00, 64.00)歲。預防性抗凝組99例,未預防性抗凝組98例。與未預防性抗凝組比較,預防性抗凝組24h尿總蛋白、纖維蛋白原、D-二聚體、血肌酐、血尿素氮、血總膽固醇、血甘油三酯較高,凝血酶Ⅲ活性、血清ALB較低,兩組比較,差異均有統計學意義。兩組患者在體重、PT、APTT、INR、抗PLA2R抗體等項目比較,差異無統計學意義,詳見表1。

表1 預防性抗凝組與未預防性抗凝組基線臨床資料的比較

2.預防性抗凝與非預防性抗凝膜性腎病患者腎臟病理特點比較:預防性抗凝組與未預防性抗凝組病理上均呈IMN特征性表現,光鏡下可見基膜增厚,釘突形成,免疫熒光可見IgG4、PLA2R沉積于毛細血管袢,電鏡下可見上皮下電子致密物沉積。且兩組在IgG4與PLA2R沉積、腎小球硬化、系膜增生、腎小管受累等項目上比較,差異無統計學意義。

3.預防性抗凝與非預防性抗凝膜性腎病患者療效分析:預防性抗凝組整體臨床緩解率高于未預防性抗凝組(75.8% vs 74.5%,χ2=0.042,P=0.837),但組間比較,差異無統計學意義,詳見表2。

表2 預防性抗凝組與未預防性抗凝組原發病用藥及預后[n(%),M(Q1,Q3)]

4.預防性抗凝與非預防性抗凝膜性腎病患者血栓和出血事件比較:總體中位隨訪時間為14個月,預防性抗凝組血栓事件發生率低于未預防性抗凝組(3.0% vs 12.2%,χ2=4.707,P=0.03),其中預防性抗凝組3例(其中腦動脈栓塞1例,冠狀動脈栓塞1例,下肢靜脈血栓1例),未預防性抗凝組12例(肺栓塞1例,腦動脈栓塞3例,冠狀動脈栓塞1例,下肢靜脈血栓7例)。預防性抗凝組出血事件發生率高于未預防性抗凝組(15.1% vs 2.0%,χ2=9.138,P=0.003),其中預防性抗凝組15例(皮膚黏膜及牙齦出血12例,血尿1例,黑便1例,腦出血1例),非預防性抗凝組2例(均為皮膚黏膜及牙齦出血)。根據ALB水平定義血栓風險,分為高風險組(ALB<25g/L)、中風險組(25g/L≤ALB≤28g/L)及低風險組(ALB>28g/L)。高風險組中預防性抗凝組血栓事件比例低于非預防性抗凝組(1.0% vs 9.2%,χ2=5.237,P=0.022),中、低風險患者預防性抗凝與非預防性抗凝血栓事件比較,差異無統計學意義。未預防性抗凝組高風險組血栓事件發生率高于中、低風險組,差異有統計學意義,預防性抗凝組高、中、低風險組之間血栓事件比較,差異無統計學意義,詳見表3。預防性抗凝治療方案包括低分子肝素(在院)治療35例、低分子肝素(在院)+DOACs(出院)49例、華法林15例。記錄到總血栓事件3例,其中低分子肝素組0例,低分子肝素(在院)+DOACs(出院)2例,華法林組1例。血栓事件在不同抗凝方案間比較,差異無統計學意義。總出血事件15例,其中低分子肝素組2例,低分子肝素(在院)+DOACs(出院)8例,華法林組5例。3組比較,華法林組出血比例高于低分子肝素和低分子肝素+DOACs組(33.3% vs 5.7% vs 16.3%,P=0.042),詳見表4。

表3 預防性抗凝組與未預防性抗凝組抗凝藥物及抗凝相關不良事件[n(%)]

表4 預防性抗凝組不同抗凝藥物抗凝相關不良事件[n(%)]

討 論

預防性抗凝治療是IMN患者治療策略中的重要一環,其強調“預防”,與既成血栓事實的疾病不同,預防性抗凝需要評估不同患者血栓相關危險因素,綜合決策是否需要予以抗凝治療,然而抗凝必然伴隨出血風險增加,嚴重出血可危及生命[5]。本研究結果表明,預防性抗凝組的基線數據包括24h尿總蛋白、纖維蛋白原、D-二聚體、血肌酐、血尿素氮、血總膽固醇、血甘油三酯、LDL、脂蛋白a、載脂蛋白B較非預防性抗凝組高,抗凝血酶Ⅲ活性、白蛋白均較非預防性抗凝組低。預防性抗凝組患者在凝血功能紊亂、血脂異常及基礎腎功能較非預防性抗凝組患者差,臨床指標差異可能導致臨床醫生主動選擇預防性抗凝。

隨訪期間兩組總血栓事件15例(7.6%),與Sophia等[6]報道的7.2%血栓發生率相似,其中未預防性抗凝組血栓事件(12例,12.2%)顯著高于預防性抗凝組(3例,3%),以下肢靜脈血栓為主。1例肺栓塞發生于未預防性抗凝組,表現為呼吸困難及胸痛,通過積極溶栓治療后,癥狀改善,血栓減少。血栓首要危險因素為ALB水平,ALB<28g/L較ALB≥28g/L患者,血栓風險增加2.5倍,之后ALB每下降10g/L血栓風險增加2.13倍[6]。本研究以ALB水平進行分組,高危組(ALB<25g/L)中,預防性抗凝組血栓事件顯著低于非預防性抗凝組。根據抗凝方案不同進行組間比較,總體血栓事件及血栓部位上,低分子肝素組、低分子肝素+DOACs組及華法林組之間比較,差異無統計學意義。針對膜性腎病預防性抗凝治療,既往研究多聚焦于傳統藥物如肝素及華法林,一項納入143例腎病綜合征患者回顧性研究指出,對ALB<20g/L進行肝素或華法林的預防性抗凝治療,可以顯著減少血栓事件風險[7]。

既往研究關于使用DOACs對IMN的預防性抗凝報道甚少,一項小樣本量隨機對照研究納入16例腎病綜合征伴靜脈血栓患者,隨機予以肝素或利伐沙班治療,通過4周隨訪得出結論,DOACs可安全有效治療腎病綜合征伴靜脈血栓患者。然而部分病例報道指出,DOACs對于已發展靜脈血栓腎病綜合征患者的治療效果并不理想[8,9]。本研究中隨訪期間兩組總出血事件17例(8.6%),預防性抗凝組出血事件顯著高于非預防性抗凝組,其中以皮膚黏膜及口腔出血為主,華法林組出血事件比例高于低分子肝素組及低分子肝素+DOACs組,1例患者使用利伐沙班期間突發腦出血,可能與患者自身腦血管解剖結構異常有關。基于ALB評估患者血栓風險,預防性抗凝組血栓風險顯著低于未預防性抗凝組,本研究隨訪觀察到,通過預防性抗凝治療,血栓發生風險顯著下降,雖然增加了出血事件的發生,但以皮膚黏膜及牙齦出血為主,并非危及生命的嚴重出血,且患者較容易自行發現,及時就診,通過減量或停藥,規避后續出血風險。

本研究結果顯示,兩組整體緩解率均為70%～80%,與既往研究結果相似[10,11]。既往研究結果顯示,腎功能、血ALB、24h尿總蛋白是腎臟預后不良危險因素,相較于非預防性抗凝組,預防性抗凝組患者基礎腎功能及血ALB更低,24h尿總蛋白更高,故治療難度增加[12]。此外,非預防性抗凝組患者利妥昔單抗藥物使用比例高于預防性抗凝組,既往研究指出利妥昔單抗在IMN治療上優勢顯著[13,14]。預防性抗凝組整體緩解率高于未預防性抗凝組,但差異無統計學意義,提示預防性抗凝對腎臟的潛在保護作用。

既往研究結果顯示,補體缺陷、功能障礙、補體異常活化與多種疾病發生、發展密切相關,其中補體異常活化是IMN發病機制中的重要環節[15～18]。有研究顯示,補體及凝血聯級途徑中存在交互作用,即凝血及補體途徑中的因子可以相互作用。既往體外研究顯示,凝血酶、纖維蛋白、10因子可充當C5轉化酶,裂解C5產生C5a、C5b,進入末端通路,在C6～C9的參與下形成膜攻擊復合物(membrane attack complex,MAC)[19～21]。機制提示抗凝的同時也一定程度抑制了補體的異常活化,減少MAC對足細胞的損傷。

本研究發現,無論何種抗凝方案均可有效降低IMN患者血栓風險。然而本研究仍然存在一定的局限性:①本研究為單中心回顧性研究,且樣本量較小;②本研究隨訪時間較短。今后尚需開展多中心、前瞻性的隨機對照研究。

綜上所述,無論何種預防性抗凝治療均可以安全有效降低IMN患者發生血栓事件風險。使用華法林抗凝的出血風險高于肝素與DOACs,其中出血以皮膚黏膜及牙齦出血為主。臨床工作宜根據患者血栓風險適時選擇抗凝治療,同時制定適宜的抗凝方案。