不同年齡段川崎病的臨床特征與冠狀動脈損傷的關(guān)系

周 沙 青 秀 李 剛 劉 東 劉 斌

川崎病(Kawasaki disease, KD)是兒童后天獲得性心臟病的主要原因,冠狀動脈病變是最常見并發(fā)癥[1]。因缺乏診斷KD的“金標準”,易導致漏診或延遲診治,且延遲診治與冠狀動脈損傷(coronary artery lesions,CAL)有關(guān),部分患者因CAL所致的不良心血管并發(fā)癥而致死亡或猝死[2～4]。調(diào)查發(fā)現(xiàn)KD發(fā)生率呈上升趨勢,靜脈注射丙種球蛋白(intravenous immunoglobulin, IVIG)的及時使用可以預防CAL[5, 6]。超聲心動圖是發(fā)現(xiàn)CAL的主要手段[7]。在病理學上,活化的炎癥細胞參與冠狀動脈炎的初級階段[8]。兒童處于生長發(fā)育中,其外周血各指標隨年齡增長而動態(tài)變化[9]。4～6歲時,中性粒細胞計數(shù)(neutrophil, NEU)及淋巴細胞計數(shù)(lymphocyte,LYM)近似相等[10]。有研究顯示,白細胞計數(shù)(white blood cell, WBC)、NEU、血小板計數(shù)(platelet,PLT)、白蛋白(albumin,ALB)等與KD合并CAL有關(guān),但均未分年齡段進行分析[11, 12]。本研究根據(jù)4～6歲NEU-R與LYM-R近似相等,將KD分為<4歲、4～6歲、≥6歲,分析不同年齡段KD患兒CAL與非冠狀動脈損傷(non-coronary artery lesion,NCAL)臨床特征的差異,并探索CAL與KD臨床特征的關(guān)系,旨在臨床中早期識別可能發(fā)生CAL的KD患兒。

對象與方法

1.研究對象:收集2014年1月～2021年2月于西南醫(yī)科大學附屬醫(yī)院住院的642例KD病歷資料,通過納入排除后將507例KD作為研究對象,并分為3個組,即<4歲組、4～6歲組和≥6歲組。納入標準:①年齡0～14歲;②符合美國心臟協(xié)會KD的診斷指南(2004年版)[1]。排除標準:①臨床資料缺失;②院外使用IVIG或激素;③住院期間拒絕使用IVIG;④KD再發(fā)或先天性心臟病。本研究通過筆者醫(yī)院醫(yī)學倫理學委員會批準(倫理審批號:KY2021169)。

2.研究方法:(1)資料收集:查閱電子病歷系統(tǒng),收集人口學特征,臨床表現(xiàn),冠狀動脈內(nèi)徑(mm),實驗室資料包括IVIG治療前的WBC、NEU、LYM、血紅蛋白(hemoglobin,HGB)、PLT、血小板平均體積(mean platelet volume, MPV)、總蛋白(total protein,TP)、ALB、球蛋白(globulin,GLO)、白蛋白與球蛋白比值(albumin/globin, A/G)。(2)心臟彩超:正常冠狀動脈的超聲心動圖診斷標準[13]:冠狀動脈內(nèi)徑<3歲:<2.5mm, ≥3且<9歲:<3.0mm;≥9且<14歲:<3.5mm。冠狀動脈大于以上標準為CAL。

結(jié) 果

1.不同年齡段KD的人口學資料及臨床表現(xiàn)比較:<4歲組皮疹的概率大于4～6歲組和≥6歲組,但頸部淋巴結(jié)腫大的概率小于其余兩組,<4歲組手足端改變的概率大于4～6歲組,差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05,表1)。

表1 各年齡段KD患兒人口學資料及臨床表現(xiàn)比較

多重比較結(jié)果:與<4歲組比較,*P<0.017

2.不同年齡段KD患兒CAL與NCAL人口學資料及臨床表現(xiàn)的比較:各年齡段KD患兒CAL與NCAL的性別、年齡、體重、IVIG使用劑量比較,差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。<4歲組KD患兒并發(fā)CAL的發(fā)熱時間較NCAL長,4～6歲組KD患兒NCAL的淋巴結(jié)腫大比率高于CAL(P<0.05,表2)。

表2 不同年齡段KD患兒CAL和NCAL人口資料及臨床表現(xiàn)比較

3.不同年齡段KD患兒CAL與NCAL實驗室資料的比較:<4歲組CAL的WBC、NEU、MPV高于NCAL,但CAL的TP、ALB低于NCAL,差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05);4～6歲組CAL的ALB 低于NCAL;≥6歲組CAL的GLO低于NCAL,CAL的A/G高于NCAL,差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05,表3)。

表3 不同年齡段內(nèi)CAL和NCAL實驗室檢查結(jié)果比較

4.不同年齡段KD患兒CAL危險因素的單因素Logistic回歸分析:<4歲組的發(fā)熱時間、WBC、NEU是發(fā)生CAL的危險因素,ALB是CAL的保護性因素(P<0.05);4～6歲組的頸部淋巴結(jié)腫大與CAL呈負相關(guān)(P<0.05);≥6歲組的A/G是CAL的危險因素(P<0.05,表4)。

表4 不同年齡段內(nèi) CAL危險因素單因素Logistic回歸分析

5.<4歲組發(fā)生CAL危險因素的截斷值及多因素Logistic回歸分析:通過ROC曲線分析,發(fā)現(xiàn)WBC>18.02×109/L、NEU>13.86×109/L、MPV>9.15fl、ALB<36.65g/L、發(fā)熱時間>7.5天均是預測<4歲組發(fā)生CAL的危險因素(P<0.05,表5,圖1)。將上述變量納入向前多因素Logistic回歸,WBC>18.02×109/L(OR=2.861,95%CI:1.750～4.678)、MPV>9.15fl(OR=2.138,95%CI:1.294～3.531)、ALB<36.65g/L(OR=2.336,95%CI:1.369～3.987)是預測<4歲CAL的獨立危險因素(P<0.05,表6,圖2)。

圖1 WBC、NEU、MPV、ALB關(guān)于<4歲組CAL的ROC曲線

圖2 <4歲組CAL危險因素森林圖(向前多因素Logistic回歸結(jié)果可視化)

表5 <4歲組KD患兒CAL危險因素ROC曲線分析

表6 <4歲組CAL危險因素向前多因素Logistic回歸分析

討 論

川崎富作于1967年報道KD可累及冠狀動脈[14]。在KD恢復期,冠狀動脈異常處的直徑雖然可以恢復,但存在內(nèi)膜增厚、中膜破裂[15, 16]。成年后不良心血管事件的發(fā)生可能與兒童期的CAL有關(guān)[17]。

臨床實踐中,皮疹、結(jié)膜充血、頸部淋巴結(jié)腫大、口唇改變、手足端改變是KD的主要臨床表現(xiàn)[1]。本研究發(fā)現(xiàn),≥4歲易出現(xiàn)結(jié)膜充血、淋巴結(jié)腫大表現(xiàn);<4歲則更易發(fā)生皮疹、手足端改變。此外,在4～6歲KD患兒中,頸部淋巴結(jié)腫大的出現(xiàn)與CAL呈負相關(guān),<4歲、≥6歲KD患兒各主要臨床表現(xiàn)的發(fā)生與CAL無關(guān),與CHANG等的研究結(jié)果基本一致,但該研究未對KD進行年齡分組[11]。本研究各年齡段內(nèi)CAL和NCAL的性別、年齡、體重、IVIG使用劑量差異無統(tǒng)計學意義,故CAL與NCAL的臨床特征具有可比性。而發(fā)熱時間、WBC、NEU、ALB與<4歲CAL有關(guān),但在4～6歲、≥6歲未發(fā)現(xiàn)類似關(guān)系,因此

上述指標可能更適用于預測<4歲KD是否合并CAL。

NEU和LYM是WBC的主要組成部分,NEU通過釋放中性粒細胞胞外陷阱促進炎性反應,或間接參與免疫調(diào)節(jié),LYM主要參與免疫反應[19,20]。Chang等[11]研究認為CAL患兒的NEU高于NCAL。病理上,炎性細胞參與CAL的發(fā)生,持續(xù)時間達25天,隨后炎性細胞逐漸減少[8]。KD患者內(nèi)皮細胞的plexinB1、plexinB2表達上調(diào),同時在去整合素和金屬蛋白酶結(jié)構(gòu)域17的作用下Sema4D從中性粒細胞脫落形成sSema4D,sSema4D通過plexinB1、plexinB2促進內(nèi)皮細胞表達IL-1β、IL-6、IL-8,從而導致CAL[21]。本研究發(fā)現(xiàn)IVIG治療前在<4歲KD中,CAL患兒的WBC、NEU明顯高于NCAL,與其他研究結(jié)果相似,且WBC升高是<4歲KD患兒發(fā)生CAL的危險因素,但在4～6歲、≥6歲CAL與NCAL患兒的WBC、NEU比較,差異無統(tǒng)計學意義,其原因有待于進一步研究[11,22]。

本研究發(fā)現(xiàn),KD患兒的CAL和NCAL的PLT比較,差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。有研究認為CAL的PLT較NCAL更高[12]。另有報道KD的PLT動態(tài)變化,CAL與PLT最高峰值持續(xù)時間有關(guān)[23]。本研究結(jié)果與其他研究者得到的結(jié)果不同,可能因采血時間不同所致。本研究發(fā)現(xiàn)在<4歲KD中,IVIG治療前CAL的MPV明顯高于NCAL,且MPV是<4歲患兒發(fā)生CAL的危險因素,可能由于<4歲患兒CAL的PLT較NCAL活化、消耗更多。

本研究發(fā)現(xiàn)ALB降低是<4歲KD患兒合并CAL的危險因素,這與既往研究相符[11]。Huang等[24]用KD患兒血清處理冠狀動脈內(nèi)皮細胞,發(fā)現(xiàn)神經(jīng)纖毛蛋白-1、內(nèi)皮細胞生長因子受體-2的上調(diào)與血管生成素樣-4、血管內(nèi)皮細胞生成素的增加相互作用,導致內(nèi)皮通透性增加,且血管生成素樣-4、血管內(nèi)皮細胞生成素與ALB呈負相關(guān),因此血管通透性與ALB呈負相關(guān)。在IVIG治療前<4歲和4～6歲CAL的血清ALB較NCAL低,推測<4歲和4～6歲CAL的血管通透性更高。此外,Mammadov等[25]認為A/G降低是KD合并CAL的危險因素,但本研究發(fā)現(xiàn)A/G升高是≥6歲KD患兒發(fā)生CAL的危險因素,與前人研究結(jié)果相反,且在<4歲、4～6歲未發(fā)現(xiàn)A/G與CAL有關(guān)。可能與本研究年齡段的劃分方式與前人不同有關(guān),同時目前對于A/G與KD合并CAL的研究相對較少,尚需擴大樣本量開展進一步研究。

男性、IVIG 耐藥、NLR>3.5和C反應蛋白>103mg/L是預測CAL的獨立危險因素,既往有多項類似研究,但均未具體到某一年齡段[11]。本研究通過對變量篩選后進一步分析發(fā)現(xiàn),在IVIG治療前WBC>18.02×109/L、MPV>9.15fl、ALB<36.65g/L是預測<4歲KD合并CAL的獨立危險因素。

本研究存在一定的局限性:(1)本研究屬于單中心回顧性研究,≥6歲樣本量相對較小,可進一步擴大樣本量。(2)本研究因條件有限未使用z值導致部分CAL資料缺失。但本研究依據(jù)4～6歲NEU、LYM近似相等,對CAL與KD臨床特征的關(guān)系進行分年齡段詳細分析,發(fā)現(xiàn)KD的臨床特征與CAL的關(guān)系受年齡段影響,分年齡段的分析有助于更加個體化預測KD患兒CAL的發(fā)生。