FeNO聯合外周血Eos在學齡前兒童支氣管哮喘診療中的應用

龔 亮 李文斌

支氣管哮喘是兒童時期常見的一種呼吸道疾病,其發病機制復雜,目前被認為是環境因素與遺傳因素共同介導的慢性氣道炎癥[1]。支氣管哮喘嚴重影響兒童的身心健康,尤其是學齡前兒童,其哮喘發作癥狀不典型、家長對疾病認知不足常導致哮喘不能早期控制,這會對氣道產生不可逆的重塑甚至發展為終身性哮喘[2,3]。然而,常規的肺功能檢測、支氣管激發試驗并不能很好地適用于學齡前兒童,以致學齡前兒童的支氣管哮喘的診斷及病情控制評估缺乏“金標準”,僅能依靠臨床癥狀作為最主要的判斷依據。

目前的研究認為,哮喘是一種氣道的過敏性疾病,其主要的效應細胞-嗜酸性粒細胞(eosinophil,Eos)在學齡前兒童哮喘急性發作時多呈現增高的趨勢,可在外周血被檢測到,能夠為哮喘的診斷提供一定依據[4]。此外,FeNO被認為是一種無創性的氣道炎性指標,其操作簡便,易被學齡前兒童配合,在學齡前兒童支氣管哮喘的診療中被廣泛應用。然而,FeNO并不能很好的區分哮喘與其他的氣道炎癥疾病,僅能作為哮喘診斷的非特異性指標。本研究旨在分析學齡前支氣管哮喘患兒FeNO與外周血Eos水平的相關性,并進一步探究FeNO聯合外周血Eos在學齡前兒童支氣管哮喘長期控制水平中的應用價值。

對象與方法

1.研究對象:選取2019年7月～2021年6月于徐州市兒童醫院就診的91例3～6歲哮喘急性發作期患兒作為哮喘組,并根據治療后的臨床癥狀控制情況分為未控制組、部分控制組與完全控制組。哮喘診斷及控制水平均按照《兒童支氣管哮喘診斷與防治指南(2016年版)》的標準進行評判。納入標準:①首次診斷為哮喘急性發作;②采取規律抗哮喘藥物治療;③具備完整的隨訪資料。排除標準:①合并其他呼吸系統疾病;②合并其他過敏性疾病或自身免疫性疾病;③近1月內服用過糖皮質激素類藥物。同時選取同期于筆者醫院接受健康體檢的41例學齡前兒童作為對照組。本研究經徐州市兒童醫院醫學倫理學委員會批準(倫理學審批號:2022-06-01-K07)并獲得家長知情同意,簽署知情同意書。

2.檢測方法:哮喘組患兒在治療前完成以下指標的檢測(1)FeNO:使用一氧化氮檢測儀(無錫尚沃醫療公司)檢測FeNO,選擇離線潮氣呼氣測定技術,結果以ppb表示。(2)外周血Eos:靜脈采血或皮膚采血,計數外周血Eos,結果以×109/L表示。各項指標檢測完成后,對哮喘組患兒采取規律抗哮喘藥物治療,治療12周。12周后根據《兒童支氣管哮喘診斷與防治指南(2016年版)》評價哮喘控制水平,并復測FeNO與外周血Eos。對照組僅檢測FeNO與外周血Eos。

結 果

1. 哮喘組與對照組FeNO、外周血Eos水平比較:經獨立樣本t檢驗,哮喘組FeNO、外周血Eos水平均顯著高于對照組,差異有統計學意義(P<0.05)。而兩組性別、年齡比較,差異無統計學意義,詳見表1。

表1 兩組年齡、性別、外周血Eos計數及FeNO值比較

2.哮喘組FeNO與外周血Eos的相關性分析:經Pearson相關性檢驗,哮喘組FeNO與外周血Eos水平呈正相關(r=0.474,P<0.001),詳見圖1。

圖1 FeNO值與外周血Eos計數的相關性

3.治療后患兒病情控制程度與治療前FeNO、外周血Eos水平的關系:抗哮喘治療前,臨床癥狀完全控制組與部分控制組患兒FeNO、外周血Eos水平比較,差異無統計學意義(P>0.05),表明癥狀控制情況與治療前患兒FeNO、外周血Eos水平無關。抗哮喘治療后,完全控制組與部分控制組患兒FeNO、外周血Eos水平均顯著降低,并且完全控制組明顯低于部分控制組,差異有統計學意義(P<0.05),表明患兒FeNO、外周血Eos水平與臨床癥狀密切相關,詳見表2。

表2 哮喘治療前后完全控制組與部分控制組Eos、FeNO值比較

4.FeNO聯合外周血Eos對哮喘控制水平的預測價值:以哮喘完全控制組60例為陰性樣本,哮喘部分控制組31例為陽性樣本,將外周血Eos、FeNO檢測結果繪制ROC曲線,外周血Eos預測哮喘控制水平的ROC曲線下面積為0.745;FeNO預測哮喘控制水平的ROC曲線下面積為0.766;將FeNO與外周血Eos檢測值納入自變量,將哮喘控制水平納入因變量(0為完全控制,1為部分控制),根據Logistic回歸方程,建立FeNO與Eos聯合預測哮喘部分控制的概率:Logit(P)=6.028Eos+0.211FeNO-6.072,P=eLogit(P)/[1+eLogit(P)],計算每位患兒哮喘部分控制的預測概率,并根據預測概率繪制ROC曲線,曲線下面積為0.841,均高于單獨預測的AUC,這表明聯合檢測預測效果更佳,詳見圖2、表3。

圖2 外周血Eos聯合FeNO預測哮喘控制水平的ROC曲線

表3 FeNO、外周血Eos及兩者聯合檢測對哮喘控制水平的預測價值

討 論

支氣管哮喘多是由感染、特異反應、遺傳易感性和環境暴露之間共同作用,并通過嗜酸性粒細胞、肥大細胞、中性粒細胞等多種炎性細胞介導的慢性氣道炎癥和以氣道高反應性為特征的異質性疾病,是兒童時期最常見的慢性氣道疾病[5]。雖然近年來隨著醫療水平的不斷提高,多種治療哮喘藥物也相應出現,但是由于學齡前兒童哮喘診斷缺少明確的實驗室指標以及哮喘癥狀的不典型,我國學齡前兒童哮喘的漏診率仍高達30%[6]。同時,學齡前兒童支氣管哮喘的控制與否并未有較好的金標準,僅根據患兒的癥狀、用藥情況、肺功能檢查結果的復合指標將哮喘控制水平分級。然而由于學齡前兒童并不能很好地配合描述臨床癥狀以及肺功能檢查,哮喘控制水平的評估仍未完全準確。而監測學齡前兒童哮喘長期控制的效果是預測哮喘復發的先決條件,對指導學齡前兒童哮喘的用藥十分重要。因此,需要進一步了解哮喘的發病機制并尋找優異的監測指標指導學齡前兒童哮喘的臨床診斷與控制水平的預測。

Eos是哮喘發病機制中的主要效應細胞。與哮喘病情的嚴重程度相關[7]。Eos活化后可以分泌大量包括嗜酸性粒細胞過氧化物酶、嗜酸性顆粒主要的堿性蛋白、嗜酸性粒細胞陽離子蛋白等在內的生物活性物質,它們的細胞毒性很強,可損傷氣道上皮細胞,從而產生氣道高反應性、慢性氣道阻塞及氣道炎癥等一系列臨床癥狀,導致了哮喘的許多病理生理改變[8]。在臨床上,嗜酸性粒細胞型的兒童哮喘患者哮喘癥狀更重,不易控制,反復發作,且急性加重風險更高[9]。目前臨床上對于Eos評估主要集中在誘導痰Eos的評估,但由于學齡前兒童誘導痰技術很難有效開展,外周血Eos作為替代誘導痰Eos作為學齡前兒童哮喘炎性指標的監測具有更優的準確性及患者依從性[10]。然而,僅以外周血Eos診斷學齡前兒童支氣管哮喘以及評價哮喘長期控制效果仍缺乏一定的敏感度。

FeNO是一種由Th2細胞趨化因子引起的內源性NO表現形式之一,與哮喘氣道慢性炎癥有較好的相關性[11]。近年來,氣道炎癥的無創檢測技術逐漸發展,FeNO的測定技術簡單、安全、無創、可定量、重復測定,使臨床醫生對氣道炎癥進行評價時,在傳統的病史、體檢和肺功能檢查的基礎上又多了一項選擇[12]。哮喘患者FeNO的升高早于哮喘的臨床癥狀,尤其更早于肺功能的異常,對于哮喘輔助診斷具有較高的特異性和敏感度[13]。有研究表明,哮喘患兒的FeNO水平與其哮喘長期控制情況具有一定相關性,并對癥狀控制欠佳患兒具有較高的診斷價值[14]。然而,FeNO并不能很好地區分哮喘與其他的氣道炎癥疾病,僅能作為哮喘診斷的非特異性指標。學齡前兒童哮喘診斷與控制水平的評估相較學齡期兒童及成人更為困難。因此,僅FeNO用于學齡前兒童哮喘診斷與長期控制效果的評估仍有所欠缺,需要探索更多的實驗室指標。

本研究發現,FeNO與外周血Eos在學齡前兒童哮喘急性發作時表達明顯增高,且兩者存在正相關性,這表明FeNO與外周血Eos在哮喘發作的過程中可能具有協同作用。但若要研究FeNO與外周血Eos對學齡前兒童哮喘急性發作的輔助診斷價值,需進一步分析健康兒童、哮喘患兒以及患其他氣道炎癥疾病患兒的FeNO與外周血Eos表達水平的差異,這樣可以提高診斷學齡前兒童哮喘急性發作的敏感度和特異性。此外,在哮喘長期控制的過程中,FeNO與外周血Eos均有不同程度的下降,且哮喘控制程度越佳則FeNO與外周血Eos水平越低,表明FeNO與外周血Eos預測哮喘控制水平敏感度較高,聯合兩者能夠進一步降低誤診率,提高預測水平,同時為選取FeNO及外周血Eos在學齡前兒童哮喘長期控制中的最佳界值提供了一定的依據,進而指導支氣管哮喘治療療程時間,提高治療的精準化、個體化。不足的是,由于哮喘癥狀未控制的患兒樣本缺乏,未能進一步分析哮喘未控制組患兒FeNO與外周血Eos的水平變化,哮喘未控制組與部分控制組、完全控制組及哮喘急性發作期的FeNO與外周血Eos的水平差異仍需進一步研究。