血小板分布寬度穩(wěn)定性、變異性與持續(xù)性非瓣膜性心房顫動患者治療目標(biāo)范圍內(nèi)的時間百分比的關(guān)系

周啟保，羅瀟，陳玲，李菊香，徐勁松

華法林在預(yù)防心房顫動患者發(fā)生卒中事件以及降低其他部位血栓事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)等方面效果確切且證據(jù)充分，新型口服抗凝藥仍難以完全取代其地位，其仍是心房顫動患者心臟金屬瓣膜置換術(shù)后抗凝治療的唯一選擇［1］。國內(nèi)外研究均推薦根據(jù)華法林的抗凝強(qiáng)度和抗凝治療穩(wěn)定性來評估其抗凝效益，其中抗凝強(qiáng)度通常根據(jù)國際標(biāo)準(zhǔn)化比值（international normalized ratio，INR）來判斷，關(guān)于該方面的研究已經(jīng)較為成熟；然而關(guān)于華法林抗凝治療穩(wěn)定性的研究目前在世界范圍內(nèi)正處于起步階段［2-4］。我國《心房顫動：目前的認(rèn)識和治療建議——2018》［5］及《心房顫動：目前的認(rèn)識和治療建議（2021）》［6］均建議采用治療目標(biāo)范圍內(nèi)的時間百分比（time within therapeutic range，TTR）來評估華法林抗凝治療的穩(wěn)定性。近期部分研究團(tuán)隊(duì)指出，血小板分布寬度（platelet distribution width，PDW）、脂蛋白a〔lipoprotein a，Lp（a）〕等指標(biāo)的變化可能與心房顫動患者發(fā)生血栓事件有關(guān)，其有望作為新參數(shù)而納入SAMe-TT2R2積分的改良設(shè)計(jì)中；且PDW的穩(wěn)定性和變異性與心房顫動患者華法林抗凝治療穩(wěn)定性密切相關(guān)，但具體機(jī)制尚不明確［3，7-8］。本研究旨在分析PDW穩(wěn)定性、變異性與持續(xù)性非瓣膜性心房顫動患者TTR的關(guān)系，以期為進(jìn)一步完善心房顫動患者TTR管理方案提供參考。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2020—2022年九江市第一人民醫(yī)院收治的持續(xù)性非瓣膜性心房顫動患者121例為研究對象，其中男55例，女66例；年齡21～85歲，平均（66.6±11.7）歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合《心房顫動：目前的認(rèn)識和治療的建議——2018》［5］中持續(xù)性非瓣膜性心房顫動的診斷標(biāo)準(zhǔn)；（2）擬接受華法林抗凝治療；（3）臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）伴有惡性腫瘤、嚴(yán)重肝腎功能不全、出血風(fēng)險(xiǎn)分層為高危、血小板明顯減少或增多（包括使用可能造成血小板計(jì)數(shù)明顯波動的藥物者）、有大血管手術(shù)史者；（2）瓣膜性心房顫動者；（3）使用其他明顯影響華法林抗凝作用的藥物者；（4）既往合并肺栓塞或靜脈血栓者；（5）伴有嚴(yán)重的精神障礙者；（6）服用其他類型抗凝藥物者。本研究經(jīng)九江市第一人民醫(yī)院倫理委員會審核通過（倫理審批編號：JJSDYRMYY-YXLL-2021-090），患者均對本研究知情并簽署知情同意書。

1.2 研究方法

1.2.1 一般資料收集 收集患者的一般資料，包括性別、年齡、基礎(chǔ)疾病（高血壓、糖尿病、腦卒中、冠心病、心力衰竭）。

1.2.2 觀察指標(biāo) 所有患者在開始口服華法林進(jìn)行抗凝治療的前6個月中至少檢測過3次PDW（前3次的檢測時間間隔均＞30 d），在達(dá)到《心房顫動：目前的認(rèn)識和治療的建議——2018》［5］推薦的計(jì)算TTR時間（即滿足指南中計(jì)算TTR時提及的“去除前6周數(shù)據(jù)”且“隨訪時間不少于6個月”的要求；TTR具體計(jì)算方法為：排除最初6周的INR后，計(jì)算剩余隨訪過程中INR達(dá)標(biāo)次數(shù)百分比）時再次檢測PDW。通過前3次檢測的PDW處于參考范圍（15.5%～18.1%）的次數(shù)判斷PDW穩(wěn)定性［7，9］，根據(jù)判斷結(jié)果將患者分為極不穩(wěn)定組（0次，30例）、不穩(wěn)定組（1次，39例）、中等程度穩(wěn)定組（2次，31例）、較高程度穩(wěn)定組（3次，21例），并計(jì)算平均PDW（前3次檢測的PDW的平均值）。根據(jù)再次檢測的PDW（PDW4）與第1次檢測的PDW（PDW1）計(jì)算PDW變異率以評估PDW變異性，其計(jì)算公式為：PDW變異率=|PDW1-PDW4|/PDW1×100%；根據(jù)PDW變異率將患者分為低變異組（＜10%，53例）、中變異組（10%～＜20%，48例）、高變異組（≥20%，20例）。根據(jù)《心房顫動：目前的認(rèn)識和治療的建議——2018》［5］建議，將TTR≥65%定義為TTR達(dá)標(biāo)，表示抗凝治療穩(wěn)定性高。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用Excel 2007及SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)量資料以（±s）表示，多組間比較采用單因素方差分析，組間兩兩比較采用LSD-t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以相對數(shù)表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；持續(xù)性非瓣膜性心房顫動患者TTR達(dá)標(biāo)影響因素分析采用多因素Logistic回歸分析。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 極不穩(wěn)定組、不穩(wěn)定組、中等程度穩(wěn)定組、較高程度穩(wěn)定組一般資料、平均PDW、TTR、TTR達(dá)標(biāo)率比較 極不穩(wěn)定組、不穩(wěn)定組、中等程度穩(wěn)定組、較高程度穩(wěn)定組男性占比、年齡和高血壓、糖尿病、腦卒中、冠心病、心力衰竭發(fā)生率及平均PDW比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；極不穩(wěn)定組、不穩(wěn)定組、中等程度穩(wěn)定組、較高程度穩(wěn)定組TTR、TTR達(dá)標(biāo)率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。不穩(wěn)定組TTR高于極不穩(wěn)定組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；中等程度穩(wěn)定組TTR、TTR達(dá)標(biāo)率高于極不穩(wěn)定組，TTR高于不穩(wěn)定組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；較高程度穩(wěn)定組TTR、TTR達(dá)標(biāo)率高于極不穩(wěn)定組、不穩(wěn)定組、中等程度穩(wěn)定組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

表1 極不穩(wěn)定組、不穩(wěn)定組、中等程度穩(wěn)定組、較高程度穩(wěn)定組一般資料、平均PDW、TTR、TTR達(dá)標(biāo)率比較Table 1 Comparison of general information，average PDW，TTR，and TTR compliance rates among extremely unstable group，unstable group，moderately stable group and highly stable group

2.2 低變異組、中變異組、高變異組一般資料、平均PDW、TTR、TTR達(dá)標(biāo)率比較 低變異組、中變異組、高變異組男性占比、年齡和高血壓、糖尿病、腦卒中、冠心病、心力衰竭發(fā)生率及平均PDW、TTR比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；低變異組、中變異組、高變異組TTR達(dá)標(biāo)率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。高變異組TTR達(dá)標(biāo)率低于低變異組、中變異組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表2。

表2 低變異組、中變異組、高變異組一般資料、平均PDW、TTR、TTR達(dá)標(biāo)率比較Table 2 Comparison of general information，average PDW，TTR，and TTR compliance rates among the low variant group，medium variant group and high variant group

2.3 持續(xù)性非瓣膜性心房顫動患者TTR達(dá)標(biāo)影響因素的多因素Logistic回歸分析 以持續(xù)性非瓣膜性心房顫動患者TTR達(dá)標(biāo)情況為因變量（賦值：達(dá)標(biāo)=1，未達(dá)標(biāo)=0），性別（賦值：男=1，女=0）、年齡（實(shí)測值）、高血壓（賦值：有=1，無=0）、糖尿病（賦值：有=1，無=0）、腦卒中（賦值：有=1，無=0）、冠心病（賦值：有=1，無=0）、心力衰竭（賦值：有=1，無=0）、平均PDW（實(shí)測值）、PDW穩(wěn)定性（賦值：極不穩(wěn)定=1，不穩(wěn)定=2，中等程度穩(wěn)定=3，較高程度穩(wěn)定=4）、PDW變異性（賦值：低變異=1，中變異=2，高變異=3）為自變量，進(jìn)行多因素Logistic回歸分析，結(jié)果顯示，平均PDW和PDW不穩(wěn)定、中等程度穩(wěn)定、較高程度穩(wěn)定、高變異是持續(xù)性非瓣膜性心房顫動患者TTR達(dá)標(biāo)的影響因素（P＜0.05），見表3。

表3 持續(xù)性非瓣膜性心房顫動患者TTR達(dá)標(biāo)影響因素的多因素Logistic回歸分析Table 3 Multivariate Logistic regression analysis of influencing factors of TTR compliance in patients with persistent non valvular atrial fibrillation

3 討論

3.1 PDW穩(wěn)定性與持續(xù)性非瓣膜性心房顫動患者TTR的關(guān)系 本研究結(jié)果顯示，不穩(wěn)定組TTR高于極不穩(wěn)定組；中等程度穩(wěn)定組TTR、TTR達(dá)標(biāo)率高于極不穩(wěn)定組，TTR高于不穩(wěn)定組；較高程度穩(wěn)定組TTR、TTR達(dá)標(biāo)率高于極不穩(wěn)定組、不穩(wěn)定組、中等程度穩(wěn)定組；提示隨著PDW穩(wěn)定性的升高，持續(xù)性非瓣膜性心房顫動患者TTR逐漸升高，且PDW較高程度穩(wěn)定患者TTR達(dá)標(biāo)率最高，與趙淑慧［10］、PROIETTI等［11］的研究結(jié)果一致。本研究多因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示，PDW不穩(wěn)定、中等程度穩(wěn)定、較高程度穩(wěn)定是持續(xù)性非瓣膜性心房顫動患者TTR達(dá)標(biāo)的影響因素，證實(shí)PDW穩(wěn)定性升高是持續(xù)性非瓣膜性心房顫動患者TTR達(dá)標(biāo)的保護(hù)因素，即PDW穩(wěn)定性越高患者抗凝治療穩(wěn)定性越好。鑒于此，在臨床實(shí)踐中是否可以在INR穩(wěn)定以后采用PDW穩(wěn)定性判斷TTR達(dá)標(biāo)情況，進(jìn)而評估抗凝治療穩(wěn)定性值得思考。LYU等［12］、ANDRADE等［13］研究指出，短期內(nèi)PDW的波動情況可能用于指導(dǎo)調(diào)整華法林劑量。BRADLEY等［14］、DEL-TORO-CERVERA等［15］指出，當(dāng)PDW穩(wěn)定性良好時，使用更小劑量的華法林可能就能達(dá)到指南推薦的標(biāo)準(zhǔn)INR強(qiáng)度（即INR維持在2.0～3.0）。多項(xiàng)研究均顯示，可根據(jù)PDW的穩(wěn)定性和變異性調(diào)整華法林劑量以及預(yù)測服藥后短期內(nèi)INR的達(dá)標(biāo)情況［16-17］。本研究計(jì)算TTR的時間為隨訪的第7個月，PDW穩(wěn)定性的判斷也局限在抗凝治療的前6個月，如何對該類患者前6個月的TTR進(jìn)行計(jì)算和隨訪、能否將PDW的穩(wěn)定性用于持續(xù)性非瓣膜性心房顫動患者的長期TTR管理仍需進(jìn)一步探索和更多的數(shù)據(jù)加以證明。

3.2 PDW變異性與持續(xù)性非瓣膜性心房顫動患者TTR的關(guān)系 本研究采用計(jì)算TTR時再次檢測的PDW與計(jì)算TTR前第1次檢測的PDW之間的差值變化百分比（PDW變異率）來評估PDW變異性，CARAMELLI等［18］也曾采用此方法評估PDW變異性，但該方法存在一定局限性：本研究組在研究過程中發(fā)現(xiàn)部分患者的PDW明顯低于參考范圍下限或高于參考范圍上限，此現(xiàn)象究竟是真實(shí)PDW的波動情況還是檢驗(yàn)手段誤差所致不得而知。對于計(jì)算PDW變異性的方法，國外DUZEN等［19］指出，應(yīng)該根據(jù)每兩次測量所得的PDW差值結(jié)合隨訪次數(shù)計(jì)算得出，但該方法計(jì)算過程過于繁瑣，不利于臨床推廣使用。本研究結(jié)果顯示，低變異組、中變異組、高變異組TTR比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示PDW變異性可能與持續(xù)性非瓣膜性心房顫動患者TTR無關(guān)。本研究結(jié)果還顯示，高變異組TTR達(dá)標(biāo)率低于低變異組、中變異組，提示PDW高變異可能與持續(xù)性非瓣膜性心房顫動患者TTR達(dá)標(biāo)情況有關(guān)。本研究多因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示，PDW高變異是持續(xù)性非瓣膜性心房顫動患者TTR達(dá)標(biāo)的危險(xiǎn)因素，提示持續(xù)性非瓣膜性心房顫動患者PDW變異性越大，其TTR達(dá)標(biāo)率越低，抗凝治療穩(wěn)定性越差。DUZEN等［19］、TüTüNCü等［20］、YU等［21］研究顯示，PDW變異性越小，INR的波動范圍也越小，隨之計(jì)算所得的TTR也越小，TTR達(dá)標(biāo)率越低，本研究結(jié)果與之不同，可能與評估PDW變異性的方法不同有關(guān)。

3.3 關(guān)于真實(shí)世界心房顫動患者TTR達(dá)標(biāo)率、現(xiàn)有TTR評價(jià)方法的局限性及改進(jìn)方案的思考 本研究結(jié)果顯示，持續(xù)性非瓣膜性心房顫動患者TTR達(dá)標(biāo)率為27.3%（33/121），提示真實(shí)世界中華法林抗凝治療的穩(wěn)定性還有待提高。國內(nèi)其他團(tuán)隊(duì)研究得出的國人高質(zhì)量華法林抗凝率（即TTR≥65%）僅為12%～19%，而加拿大和土耳其的臨床調(diào)研結(jié)果分別為57.1%和68.8%［8，21］，分析原因可能與高質(zhì)量華法林抗凝率的判斷標(biāo)準(zhǔn)不同、TTR的計(jì)算方式不同有關(guān)，而目前尚缺乏統(tǒng)一的高質(zhì)量華法林抗凝率的判斷標(biāo)準(zhǔn)及TTR計(jì)算方法。本研究未納入隨訪不規(guī)律、瓣膜性心房顫動以及臨床數(shù)據(jù)缺失的患者，因而真實(shí)世界中心房顫動患者TTR達(dá)標(biāo)率可能更低。此外，如果按照《心房顫動：目前的認(rèn)識和治療建議（2021）》［6］中推薦的采用TTR≥70%作為TTR達(dá)標(biāo)的標(biāo)準(zhǔn)，得到的數(shù)據(jù)可能更為低下。綜上，統(tǒng)一TTR計(jì)算方法及TTR達(dá)標(biāo)判斷標(biāo)準(zhǔn)刻不容緩。

目前，《心房顫動：目前的認(rèn)識和治療的建議——2018》［5］對于TTR的計(jì)算提及了“雙6”定義（去除前6周數(shù)據(jù)、隨訪時間不少于6個月），同時直接將部分INR波動范圍較大的情況列為TTR不達(dá)標(biāo)，本研究組認(rèn)為該定義存在幾點(diǎn)缺陷。首先，“排除前6周數(shù)據(jù)”的情況下會干擾和遺漏部分前期INR達(dá)標(biāo)情況較好的患者，該部分患者可能由于前期華法林使用強(qiáng)度已達(dá)標(biāo)而逐漸延長隨訪間期，一味地排除前6周數(shù)據(jù)對于反映真實(shí)世界的TTR達(dá)標(biāo)情況不利，ABABNEH等［4］也提出了類似的觀點(diǎn)。其次，按照“隨訪時間不少于6個月”這一要求，只能在第7個月開始計(jì)算TTR，而如何有效評估患者前6個月的TTR尚不明確，導(dǎo)致存在為期半年的TTR管理“空檔期”；同樣，按照此要求計(jì)算TTR會導(dǎo)致患者依從性和自我管理水平急劇下降。DEL-TOROCERVERA等［15］指出，建立隨訪臺賬有助于提高TTR達(dá)標(biāo)率。國外研究指出，目前應(yīng)用較為廣泛的SAMe-TT2R2積分與華法林抗凝治療穩(wěn)定性相關(guān)，SAMe-TT2R2積分越高提示華法林抗凝治療穩(wěn)定性（TTR達(dá)標(biāo)率）越小。研究顯示，當(dāng)SAMe-TT2R2積分＞2分時，TTR達(dá)標(biāo)率較小［22］。而SAMe-TT2R2積分中“種族（非白人）”這一單項(xiàng)即記2分，按照現(xiàn)有積分體系我國所有患者SAMe-TT2R2積分至少為2分，即提示我國所有患者的TTR不達(dá)標(biāo)，這與真實(shí)世界的情況明顯不符，因而該積分體系在我國心房顫動患者中的應(yīng)用價(jià)值仍有待商榷。此外，SAMe-TT2R2積分中“吸煙”這一單項(xiàng)定義為“近2年內(nèi)吸煙”，其評分同樣為2分，這一定義太過寬泛，與當(dāng)下提倡的“精準(zhǔn)醫(yī)療”不符。近年來國內(nèi)多個研究團(tuán)隊(duì)致力于構(gòu)建適用于我國的改良SAMe-TT2R2積分體系，羅瀟等［8］、PROIETTI等［11］提出，可以考慮將PDW、正常RR間期的標(biāo)準(zhǔn)差、Lp（a）、載脂蛋白E等指標(biāo)納入改良SAMe-TT2R2積分體系；LYU等［12］、ANDRADE等［13］也指出，胺碘酮等藥物的使用可能與TTR達(dá)標(biāo)情況有關(guān)。

綜上所述，PDW不穩(wěn)定、中等程度穩(wěn)定、較高程度穩(wěn)定是持續(xù)性非瓣膜性心房顫動患者TTR達(dá)標(biāo)的保護(hù)因素，而PDW高變異是其危險(xiǎn)因素。但本研究樣本量較小，且由于臨床管理過程中心房顫動患者定期抽血的依從性較差、多服或漏服藥物的發(fā)生率較高等原因，使得該方面的研究開展困難較大，這也導(dǎo)致本研究存在選擇偏倚。

作者貢獻(xiàn)：周啟保、羅瀟進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計(jì)；陳玲、李菊香進(jìn)行文獻(xiàn)和資料的收集與整理；周啟保、徐勁松進(jìn)行數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)和說明；周啟保、陳玲進(jìn)行文章的修訂；羅瀟負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制和審校，并對文章整體負(fù)責(zé)、監(jiān)督管理。

本文無利益沖突。