早產兒血小板減少癥與支氣管肺發育不良的相關性

韓 柳 葉黎離 孟令建 徐 艷 王 軍

支氣管肺發育不良 (bronchopulmonary dysplasia,BPD) 是極早產兒和超早產兒最常見的并發癥,可增加患兒后期發生呼吸道感染、哮喘、慢性阻塞性肺疾病等的風險,甚至對健康和生活質量具有終生影響[1～4]。BPD的病理特征主要表現為肺泡數目減少及肺部微血管發育不良,由于肺泡微血管的發育可以促進肺泡結構的形成,在BPD病程中的作用越來越受到重視[1,5,6]。近年來,越來越多的研究證明,血小板在肺血管的形成和發育中起著至關重要的作用[7,8]。

新生兒血小板減少癥(neonatal thrombocytopenia,NTP)是新生兒,尤其是早產兒最常見的血液學異常之一,定義為任何胎齡新生兒血小板計數(platelet count,PLT)低于150×109/L,嚴重的血小板減少可能導致各臟器出血甚至危及患兒生命[9,10]。然而,新生兒血小板減少癥的發生率尚無確切定論,早產兒出生后PLT水平的動態變化及早產兒血小板減少癥是否與BPD發生相關尚不明確。因此,本研究采用回顧性分析方法,收集筆者醫院收治的胎齡≤32周早產兒的血小板計數及相關臨床資料,分析早產兒血小板減少癥的影響因素,并探討生后PLT水平變化及血小板減少癥與BPD發生的相關性。

對象與方法

1.研究對象:選擇2018年9月～2022年2月筆者醫院NICU收治的胎齡≤32周早產兒進行回顧性分析。排除標準:①入院時日齡>1天;②住院時間不滿28天;③生后4周內接受外科手術;④先天發育畸形、嚴重先天性心臟病(房室間隔缺損與動脈導管未閉除外)、先天性腫瘤、血液系統疾病家族史、遺傳代謝性疾病;⑤生后4周內缺少1周以上的血常規資料。本研究共納入197例,其中男患兒98例,女患兒99例;胎齡26～32周,平均胎齡為30.0±1.5周;出生體重為680～1490g,平均體重為1205±200g;有孕母免疫系統疾病史11例(5.6%),家族均無血液系統疾病史。本研究經徐州醫科大學醫學倫理學委員會批準(倫理學審批號:XYFY2022-KL302-01)。

2.臨床資料收集:通過查閱病歷記錄:(1)一般資料:性別、胎齡、出生體重、生產方式、子癇、妊娠期糖尿病、血液系統疾病史、免疫系統疾病史。(2)圍產期資料:產前類固醇促肺治療、胎膜早破≥18h、Apgar 1min和5min 評分。(3)并發癥:新生兒敗血癥、≥2期壞死性小腸結腸炎(necrotizing enterocolitis,NEC)、≥2期新生兒呼吸窘迫綜合征(respiratory distress syndrome,RDS)、≥Ⅲ°顱內出血(intracranial hemorrhage,ICH)、早產兒視網膜病(retinopathyofprematurity,ROP)、紅細胞增多癥等。(4)治療情況:紅細胞輸注量、有創及無創呼吸機天數、腸外營養時間、生后類固醇的使用。

3.PLT值收集:通過查閱病歷記錄患兒生后第1天及生后第1～4周內的PLT值。例如患兒在同一周內多次監測PLT值,則取PLT值的均值,如生后1～7天內的平均值為第1周的數據,以此類推。

4.血小板減少癥總發生率計算方法:血小板減少癥患兒例數(生后4周內有1次PLT值<150×109/L)/總例數×100%。

5.胎齡分組:根據出生胎齡分為<28周組、28～29周組、30～31周組、32周組。

6.相關疾病診斷標準:(1)新生兒血小板減少癥:根據生后4周內PLT最低值分為正常PLT組(>150×109/L)和血小板減少癥組,后者分為輕度血小板減少組[(100～150)×109/L]、中度血小板減少組[(50～100)×109/L)]及重度血小板減少組(<50×109/L)。(2)BPD:采用2000年NICHD定義,即BPD是指任何氧依賴[吸入氧濃度(fraction of inspiration O2,FiO2)>21%]≥28天的早產兒。(3)其他新生兒疾病的診斷參照《實用新生兒學》第5版[11]。

結 果

1.生后4周PLT變化:入選患兒的PLT值生后第1周最低,后隨周齡增加呈先上升后趨于穩定的趨勢。生后第1天PLT均值195×109/L,21.8%的患兒PLT減少,主要為輕度減少;生后第1周達最低值(180×109/L),與其他時間點比較,差異均有統計學意義(P均<0.05),血小板減少癥占45.7%(90/197);隨后PLT值逐漸上升,至第4周左右逐漸趨于穩定,升至333×109/L,僅11.7%(23/197)存在血小板減少癥,且主要為輕度PLT減少,詳見圖1、圖2。

圖1 生后4周內血小板計數水平與各組比較,*P<0.05

圖2 生后4周內不同程度血小板減少癥構成比

2.不同PLT組一般情況比較:生后4周內總體血小板減少癥發生率為68.0%(134/197),其中輕度、中度及重度PLT減少組分別占52.2%(70/134)、36.6%(49/134)、11.2%(15/134)。各組性別、胎齡、產前類固醇促肺治療、孕母妊娠期糖尿病及孕母免疫系統疾病史比較,差異均無統汁學意義(P均>0.05);各組間出生體重、胎膜早破、孕母子癇比較,差異有統計學意義(P<0.05),進一步采用Bonferroni法進行兩兩比較,正常PLT組、輕度PLT減少組出生體重大于中度、重度PLT減少組,輕度、中度PLT減少組胎膜早破比例小于正常PLT組和重度PLT減少組,輕度、中度PLT減少組孕母子癇比例大于正常PLT組和重度PLT減少組,差異均有統計學意義(P均<0.05),詳見表1。

表1 不同PLT組一般情況比較

3.不同PLT組患兒臨床特征比較:各組RDS(≥2期)、腸外營養時間比較,差異無統計學意義(P>0.05),各組敗血癥、NEC(≥2期)、ROP、BPD、顱內出血、紅細胞輸注量、有創呼吸機天數、產后類固醇比較,差異有統計學意義(P<0.05),進一步采用Bonferroni法進行兩兩比較,其中,重度PLT減少組敗血癥發生率及NEC(≥2期)發生率高于正常PLT組、紅細胞增多癥發生率高于正常PLT組和中度PLT減少組,中度PLT減少組敗血癥發生率及生后類固醇使用率高于正常PLT組和輕度PLT減少組,紅細胞輸注量高于輕度PLT組,且BPD發生率高于正常PLT組,中度、重度PLT減少組BPD發生率及顱內出血發生率高于輕度PLT減少組、出生體重低于正常PLT組和輕度PLT減少組,有創呼吸機使用天數高于正常PLT組和輕度PLT減少組,且重度PLT減少組顱內出血率高于正常PLT組,差異有統計學意義(P<0.05),詳見表2。

表2 不同PLT組臨床特征比較[n(%),M(Q1,Q3)]

4.BPD組與非BPD組患兒一般情況及臨床特征表現:BPD組與非BPD組在出生胎齡、出生體重、Apgar 1min和5min評分、RDS、新生兒敗血癥、中度、重度血小板減少癥、紅細胞輸注量、有創和無創呼吸機天數、PDA等方面比較,差異均有統計學意義(P均<0.05)。

5.血小板減少癥與BPD的相關性:BPD高危因素多因素分析:通過單因素分析篩選出差異有統計學意義的BPD的影響因素,以Logistic逐步回歸方法篩選自變量,以是否發生BPD作為因變量,構建Logistic回歸模型,結果顯示,Apgar 1min評分為BPD發生的保護因素,有創及無創呼吸機天數、中度、重度血小板減少癥是BPD發生的危險因素。中度、重度血小板減少癥患兒發生BPD的風險是正常、輕度PLT組患兒的2.983倍(95%CI:1.027～8.662,P=0.044),詳見表4。

6.不同胎齡有無BPD患兒中重度血小板減少癥發生率比較:不同胎齡BPD患兒血小板減少癥發生率均高于非BPD患兒,但僅總體發生率、28～29周患兒的組間比較,差異有統計學意義(P<0.05),詳見圖3。

7.有無BPD組生后4周內PLT值動態變化:生后前3周無BPD組PLT值高于BPD組,其中第1周兩組間PLT水平比較,差異有統計學意義(P<0.05),生后第4周非BPD組PLT值低于BPD組,但兩組間比較,差異無統計學意義(P>0.05),兩組PLT值均在生后第1周達最低值,隨后上升,在生后第4周左右趨于穩定,詳見圖4。

圖4 有無BPD組患兒生后4周內PLT值的動態變化

討 論

血小板減少癥在新生兒較常見,早產兒發生率更高。國外報道NTP發生率占所有新生兒的1%～5%,在新生兒重癥監護病房中,血小板減少癥的發生率可達12%～35%,發生率與胎齡、體重呈反比。大多數NTP為輕度、中度,只有2%～25%為重度[12]。目前國內尚無明確發生率統計。本研究回顧性分析了197例胎齡≤32周早產兒的臨床資料,不同程度血小板減少癥患兒BPD發生率及嚴重程度存在差異,中度、重度血小板減少癥是BPD發生的危險因素。

既往研究顯示,敗血癥、NEC、免疫性因素、宮內發育遲緩、圍生期窒息等因素是導致血小板減少癥的主要原因[12～14]。本研究發現,不同血小板減少癥組出生體重、胎膜早破、孕母子癇、敗血癥、NEC(≥2期)、ROP、BPD、顱內出血、紅細胞輸注量、有創呼吸機天數、產后類固醇使用組間比較差異有統計學意義,提示這些因素可能與PLT水平相關,而不同血小板減少癥組孕母妊娠期糖尿病、免疫系統疾病史、RDS(≥2期)、腸外營養時間比較,差異無統計學意義。有研究指出免疫性因素已經成為新生兒血小板計數減少的主要病因,但本研究中孕母及早產兒患有免疫系統疾病例數較少,還有待于設計大樣本量、前瞻性隨機對照研究予以證實[13]。

近年來,隨著產前皮質類固醇使用、表面活性劑治療及新生兒護理技術、呼吸支持策略的不斷提高,早產兒存活率有所上升,尤其是小胎齡、低體重早產兒,但與此同時,BPD發生率也在不斷增加[5]。研究發現,血小板計數具有修復受損血管的作用,當血管內皮受損,暴露出內皮下基質成分,如血管性血友病因子等,血小板計數通過與血管性血友病因子結合,引起血小板活化,活化后的血小板釋放出內部顆粒中的物質,包括黏附蛋白、生長因子和促凝血因子,促進血小板聚集,參與受損血管的修復,促進肺部血管的生成[15]。因此,BPD發病與血小板計數的關系越來越受到重視,但血小板計數對BPD的作用及影響機制尚未得到全面揭示。本研究顯示,中度、重度血小板減少癥是BPD發生的危險因素,推測可能與血小板計數減少導致其修復肺部血管的作用降低,影響肺泡化和肺血管發育有關;同時,本研究中中度、重度PLT減少組敗血癥發生率高于正常PLT組,中度PLT減少組敗血癥發生率高于正常PLT和輕度PLT減少組,可能原因為機體感染后釋放多種炎性細胞因子,損傷靶細胞及靶器官,同時感染后的炎性反應導致血小板計數減少,分泌的生長因子減少,影響肺泡化和肺血管發育,這可能也是血小板減少癥與BPD相關的重要機制之一[16]。

Chen等[17]研究結果顯示,BPD組第1天血小板計數低于非BPD組,提示血小板減少癥患兒BPD發生風險較非BPD患兒增加,本研究發現,BPD組第1天血小板計數低于非BPD組,但差異無統計學意義,考慮可能與納入人群胎齡不同及納入偏倚有關,而BPD患兒出生后第1周PLT較非BPD組顯著降低,還有待于開展大樣本量、回顧性研究予以進一步證實。

血小板計數通過C型凝集素樣受體2(C-type lectin like receptor2,CLEC-2)影響肺的發育,將小鼠的CLEC-2刪除后,小鼠的肺發育畸形,肺內血管、淋巴管分化異常,CLEC-2缺乏的小鼠會產生更嚴重的肺內彈性纖維丟失[19]。本研究為回顧性研究,無法進一步驗證此理論,在揭示血小板計數與BPD發生的關系方面存在局限性,但為下一步進行前瞻性研究提供了新的思路。

綜上所述,早產兒血小板減少癥發生率較高,在出生后第1周PLT水平最低,中度、重度血小板減少癥與BPD發生相關,BPD組生后第1周PLT水平明顯低于非BPD組,差異有統計學意義,臨床上應加以關注,并進一步研究是否可以通過提高PLT水平減少BPD發生。