首發精神分裂癥病人糖代謝指標與性激素水平的相關性

郝 萌，郎小娥，栗愷雯，劉 彩

1.山西醫科大學第一臨床醫學院，山西 030001；2.山西醫科大學第一醫院

精神分裂癥是一種病因至今仍不明確的慢性重型精神疾病，具有較高的復發率及致殘率。性激素水平存在性別差異，不同性別精神分裂癥病人的臨床表現也存在明顯的差異，男性的陰性癥狀、認知損害癥狀和社會功能損害癥狀均更嚴重，而女性的情感癥狀、自殘和自殺企圖更為突出。性激素中的雌激素缺乏在男性和女性精神分裂癥病人中均很多見，并且與精神病性癥狀的嚴重程度相關[1]。研究表明，與健康對照組相比，女性精神分裂癥病人雌激素水平降低，男性精神分裂癥病人睪酮水平降低，即使是在精神分裂癥發病的前驅期就已經存在上述異常[2]。研究發現，性激素，特別是雌激素，對女性精神分裂癥病人有一定程度的保護作用，女性雌激素的降低加重了精神分裂癥的風險，延長了精神分裂癥的病程[3]。精神分裂癥病人存在多種內分泌紊亂，除性激素失調外，還存在糖代謝異常。薈萃分析發現，首發未用藥精神分裂癥病人空腹血糖水平、空腹胰島素水平、胰島素抵抗指數均顯著高于健康人群，糖化血紅蛋白與健康人群比較差異無統計學意義[4]。課題組前期研究發現，與健康人群比較，首發精神分裂癥病人在發病早期尚未用藥時，就已經存在代謝綜合征及其組分異常，精神分裂癥病人的代謝綜合征及其組分異常程度和精神病性癥狀的嚴重程度密切相關[5]；早發與成年發病的精神分裂癥病人在代謝異常模式、危險因素及其與臨床特征的關聯方面均存在顯著差異[6]。在多囊卵巢綜合征病人中，高雄激素水平可通過多種途徑使胰島β 細胞功能惡化，加重胰島素抵抗，從而導致糖代謝受損[7]。但精神分裂癥病人糖代謝異常與性激素紊亂之間是否存在相關性的報道較少，本研究試圖探討首發未用藥精神分裂癥病人糖代謝指標與性激素水平之間是否存在內在聯系。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選取2020 年7 月—2022 年9 月在山西醫科大學第一醫院精神衛生科門診就診的83 例首發未用藥精神分裂癥病人作為研究對象，其中男41 例，女42 例。由于不同性別的性激素水平正常值參考范圍不同，故將男性精神分裂癥病人與女性精神分裂癥病人分開討論。本研究已通過山西醫科大學第一醫院倫理委員會批準。納入標準：符合美國精神障礙診斷與統計手冊第5 版（DSM-5）中精神分裂癥的診斷標準；首次發病；未接受過任何藥物治療；年齡16～45 歲；漢族。排除標準：合并有糖尿病、嚴重軀體疾病、腦器質性精神障礙者；有藥物濫用或藥物依賴史；妊娠期、哺乳期、絕經期婦女；合并其他精神疾病及神經疾病。

1.2 資料收集方法

收集首發未用藥精神分裂癥病人一般人口學資料信息，包括年齡、性別、病程、身高、體重、吸煙史、婚姻狀況等，計算體質指數（BMI）。采集研究對象空腹靜脈血，使用日本日立公司生產的HITACHI 7600 全自動生化分析儀及上海科華公司生產的葡萄糖測定試劑盒測定其空腹血糖水平（FBG），使用德國羅氏診斷有限公司生產的Cobas501 及其配套試劑盒測定糖化血紅蛋白（HbA1c）水平，使用德國羅氏診斷有限公司生產的Cobas6000 及其配套試劑盒測定空腹胰島素（FINS）水平，采用穩態模型評估胰島素抵抗指數(HOMA-IR)，HOMA-IR=FBG×FINS/22.5。采 用美國貝克曼庫爾特公司生產的DxI800A 免疫分析儀器及其配套試劑盒測定性激素水平，包括雌二醇（E2）、卵泡刺激素（FSH）、孕酮（PROG）、黃體生成素（LH）、睪酮（TESTO）、血清催乳素（PRL）。

1.3 統計學方法

采用SPSS 26.0 進行統計學分析。符合正態分布的定量資料用均數±標準差（±s）表示，非正態分布的定量資料用中位數(四分位數)[M(P25,P75)]表示。采用Pearson 相關性分析、Spearman 秩相關分析探討變量之間的相關性。采用多重線性回歸分析探討首發未用藥精神分裂癥病人糖代謝指標的影響因素。以P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 首發精神分裂癥病人一般資料、性激素水平及糖代謝指標情況（見表1）

表1 首發精神分裂癥病人一般資料、性激素水平及糖代謝指標情況

2.2 首發精神分裂癥病人性激素水平與糖代謝指標 的相關性（見表2、表3）

表2 男性首發精神分裂癥病人糖代謝指標與性激素水平的相關性

表3 女性首發精神分裂癥病人糖代謝指標與性激素水平的相關性

2.3 多因素分析

以病人FBG 及經對數轉換后符合正態分布的FINS、HOMA-IR 值作為因變量，將相應相關性分析中有統計學意義的性激素指標及一般人口學資料[年齡、病程、BMI、吸煙史（無吸煙史=0，有吸煙史=1）、婚姻狀況（未婚=0，已婚=1）]為自變量，分別進行多重線性回歸分析。結果見表4～表8。

表4 女性病人FBG 影響因素的線性回歸分析結果

表5 男性病人FINS 影響因素的線性回歸分析結果

表6 女性病人FINS 影響因素的線性回歸分析結果

表7 男性病人HOMA-IR 影響因素的線性回歸分析結果

表8 女性病人HOMA-IR 影響因素的線性回歸分析結果

3 討論

本研究結果顯示，首發未用藥女性精神分裂癥病人FINS、HOMA-IR 與雌激素水平呈負相關。既往研究證明，內源性雌激素可以通過活化存在于大腦、骨骼肌、脂肪組織、肝臟和胰島β 細胞中的雌激素受體，起到幫助維持能量平衡的作用[8]。雌激素缺乏和糖代謝紊亂之間存在很強的相關性，與同年齡段男性相比，絕經前的女性胰島素敏感性更強、糖尿病發病率更低，但是這種性別優勢在女性絕經后消失，導致這一現象的部分原因為絕經后內源性雌激素減少[9]。一項動物研究發現，雌激素還可以通過誘導抗氧化基因保護大鼠免受氧化應激，增強胰島素敏感性，從而降低糖尿病的發病風險[10]。

本研究結果還顯示，首發未用藥男性精神分裂癥病人FINS、HOMA-IR 與TESTO 呈負相關。TESTO對胰島β 細胞上雄激素受體的作用是通過調節cAMP依賴的蛋白激酶A 通路，進而增強胰高血糖素樣肽-1對其受體的胰島素調節作用；通過基因測序發現，雄激素受體缺乏的胰島存在參與炎癥和胰島素分泌相關基因表達的改變，證明TESTO 在維持男性胰島β 細胞功能穩定中起到重要作用[11]。研究表明，與健康對照組相比，胰島素敏感的男性性腺功能減退癥病人，雖然糖酵解并沒有發生改變，但通過代謝組學分析發現一些典型代謝途徑發生了明顯變化，由于其胰島素仍能發揮作用，證明這些變化應只與TESTO 水平降低有關[12]。Souteiro 等[13]對150 例肥胖男性病人進行回顧性研究發現，有52%的病人存在TESTO 缺乏，并且其TESTO 水平與胰島素抵抗指數呈負相關。另外一項在18～25 歲肥胖男性中進行的橫斷面研究也發現,胰島素抵抗可能是肥胖男性出現TESTO 降低的原因之一[14]。

研究發現，外周胰島素水平升高時，通過血腦屏障進入腦脊液的胰島素相應增加，導致血腦屏障對胰島素的通透性下降，進而限制了胰島素向大腦的轉運，這可能是導致大腦產生胰島素抵抗的重要機制之一[15]。外周胰島素通過血腦屏障進入大腦，可通過作用于中腦-邊緣系統多巴胺通路調節多巴胺釋放。在健康志愿者中，細胞外多巴胺水平較高時，血糖水平較低。但在首發精神分裂癥病人中，這種關系發生了逆轉，提示這可能是一種精神分裂癥潛在的致病機制[16]。此外，胰島素抵抗被證明與精神分裂癥的多基因風險相關，并且這種相關性不受人口學資料（包括年齡、種族等）、生活方式、臨床因素的影響[17]。胰島素受體廣泛分布于海馬、大腦皮層、嗅球、下丘腦等，海馬結構是大腦邊緣系統的重要組成部分，在學習、記憶、情緒、行為、內分泌調節中起著關鍵作用。一項針對精神分裂癥病人以及精神分裂癥高危人群進行的腦結構影像學研究發現，精神分裂癥病人的雙側海馬體體積縮小，并在精神分裂癥病情發展過程中逐漸進展甚至出現萎縮[18]。糖尿病模型大鼠的研究表明，胰島素可以提高海馬中磷酸化胰島素受體、磷酸化胰島素受體底物1 和去乙酰化酶Sirtuin1 的表達水平，有助于改善糖尿病模型大鼠受損的認知功能[19]。海馬中也含有高密度的性激素受體，雄激素中的TESTO 可以直接與雄激素受體結合，也可以在大腦中轉化為雌激素后與雌激素受體結合發揮神經保護作用。海馬CA1 區神經元突觸可塑性指標的長時程增強與空間學習和記憶密切相關[20]。研究發現，TESTO 可以通過調節CA1 區神經元的突觸可塑性，進而影響空間記憶功能[21]。除TESTO 外，雌激素在海馬突觸的可塑性方面也發揮著重要的作用，長期雌激素缺乏可以導致海馬樹突棘的數量減少，海馬突觸發生破壞，加劇空間學習和記憶缺陷[22]。雌激素可以通過雌激素信號傳導起到神經保護作用，在突觸可塑性、抗氧化應激以及對興奮性毒性的保護作用中具有重要意義，雌激素水平與女性精神分裂癥病人臨床風險密切相關[23]。雌激素也可以通過促進海馬腦區腦源性神經營養因子（BDNF）的表達，幫助改善記憶等認知功能[24]。BDNF 是神經系統發育過程中重要的生存和分化因子，通過多種下游信號通路激活原肌球蛋白相關激酶B（TrkB），影響神經元存活、生長和神經可塑性。高血糖水平會導致大腦中BDNF 分泌受到抑制，糖尿病病人的BDNF 水平與健康人群相比顯著降低；此外，BDNF 可以減輕糖尿病小鼠的胰島素抵抗，減輕糖代謝異常的損害[25]。有研究發現，精神分裂癥病人的BDNF 水平及相關基因多態性與其首次發病年齡、癥狀嚴重程度、認知功能的損害程度均存在相關性[26]。

但由于本研究樣本量較少，缺乏健康對照組，只進行了橫斷面研究，在后續研究中需進一步擴大樣本量，并進行治療前后的縱向研究。